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引言 — 不安腿综合征/Willis-Ekbom病(restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease, RLS/WED，也称不宁腿综合征)是指难以克制的、需要活动双腿的急迫感，通常伴有不舒服的感觉。需活动双腿的急迫感在静息时和夜间加重，活动后缓解。RLS/WED常常引起睡眠障碍，以及睡眠期间双腿不自主的抽动，称为睡眠期周期性肢动(periodic leg movements of sleep， PLMS)。当PLMS与明显的睡眠紊乱或日间功能损害同时存在，且无RLS/WED或其他相关疾病，则称为周期性肢体运动障碍(periodic limb movement disorder, PLMD)。

RLS/WED是一种可治疗的疾病，药物治疗的效果通常较好。已有随机对照试验对多种治疗方法进行了研究；目前应用的主要药物种类包括多巴胺能药物，α-2-δ钙通道配体、苯二氮卓类及阿片类[1-4]。PLMD的治疗方法与RLS/WED相似，但相关支持数据要少得多。 (参见下文‘周期性肢体运动障碍’)

治疗方法的选择取决于多种因素，包括疾病的严重程度、患者年龄、共病(例如疼痛、抑郁、焦虑、冲动控制障碍史)、药物副作用及患者意愿。治疗目标是减轻或消除RLS/WED症状，改善日间功能、睡眠和生活质量。

本专题将总结成人RLS/WED和PLMD的治疗。成人RLS/WED和PLMD的临床特征和诊断以及患有这些疾病儿童的治疗将单独讨论。 (参见“不安腿综合征”和“儿童不安腿综合征/Willis-Ekbom病和周期性肢体运动障碍”)

铁补充治疗 — 研究发现血清铁蛋白浓度低于45-50μg/L(ng/mL)和RLS/WED的症状加重有关，如果血清铁蛋白浓度低于75μg/L，建议进行铁补充治疗[5]。但是不应仅凭经验开具补铁治疗，因为可能导致铁过载，特别是对于先前未考虑到有血色病的患者。

该推荐是根据支持铁缺乏在RLS/WED病理生理机制中起作用的证据和3项小型随机安慰剂对照研究做出的，所有3项研究均显示铁补充治疗能使患者获益：一项纳入了血清铁蛋白≤75μg/L的成人患者进行口服铁剂治疗[6]，另一项纳入了具有功能性铁缺乏的终末期肾病患者使用静脉给予右旋糖酐铁治疗[7]，第3项研究则对中至重度RLS/WED患者采用静脉给予羧基麦芽糖铁治疗[8]。

另外两项静脉给予蔗糖铁的随机研究中，只有一项仅纳入了铁缺乏患者，这两项研究并未显示铁补充治疗有临床益处[9,10]。一项meta分析纳入了上述5项研究中的4项，发现各个研究应用的铁制剂、患者特征和结局变量的测定存在显著异质性，且没有足够证据可得出铁剂对RLS/WED治疗有益的结论[1]。

可通过口服或静脉途径补铁。与口服补铁相比，静脉补铁的优点为可更快速地补充铁储备量，但静脉补铁相对不方便，且存在发生严重输液反应的风险，包括全身性过敏反应。目前尚未对静脉补铁和口服补铁治疗RLS/WED的作用进行直接比较，现有证据也并未显示一种给药途径明确优于另一种。 (参见“成人缺铁性贫血的治疗”，关于‘过敏反应与输注反应’一节)

由于口服补铁较静脉补铁更方便、安全，我们建议初始治疗采用口服补铁方案(如硫酸亚铁，一次325mg口服，一日2-3次)。应联合维生素C(每剂硫酸亚铁加用100-200mg维生素C)，或者同时饮一杯橙汁，以增加铁剂吸收。铁剂不应与钙补充剂或大量乳制品同时摄入。 (参见“成人缺铁性贫血的治疗”，关于‘口服铁剂的用法用量’一节)

静脉补铁通常仅用于铁储备量较低且口服铁剂吸收不良或完全无法耐受的患者。 (参见“成人缺铁性贫血的治疗”，关于‘口服铁剂’一节)

治疗3-4个月后应复查铁蛋白水平，随后每3-6个月复查1次，直到血清铁蛋白水平大于75μg/L、铁饱和度大于20%。监测对于避免血色病基因携带患者发生罕见但严重的铁过载并发症是很重要的[11]。如果导致铁缺乏持续的原因仍未确定，则可以停止补铁疗法。成人铁缺乏的病因学评估见其他专题。 (参见“成人缺铁性贫血的病因及诊断”，关于‘寻找失血和铁丢失的起因’一节)

非药物疗法 — 对于症状较轻的患者，非药物疗法可能就足以缓解症状。对于症状较严重的患者，非药物疗法也值得考虑，因为这类措施可能减少用药需求。

行为调整策略 — 使用以下干预措施的支持依据主要是临床经验和(对部分病例)小型随机试验[5,12]：

●静息或无聊时进行提神醒脑的活动(如使用电脑或做填字游戏)

●避免加重症状的因素，包括考虑停用容易诱发疾病的药物(参见下文‘避免加重症状的因素’)

●定期适度运动[13]

●减少咖啡因摄入

●缓解症状的方法—散步、骑车、浸泡患肢和腿部按摩，包括充气加压[14]

●终末期肾病患者每日进行短时血液透析(参见“终末期肾病患者的睡眠障碍”，关于‘治疗’一节)

避免加重症状的因素 — 已知睡眠剥夺可加重很多患者的RLS/WED症状，因此应与患者回顾并讨论睡眠卫生的基本原则。 (参见“失眠的治疗”，关于‘睡眠卫生’一节)

抗抑郁药、神经阻滞剂、多巴胺受体阻断剂类止吐药(如甲氧氯普胺)或镇静类抗组胺药(包括非处方药)可能诱发RLS/WED或加重原有症状(表 1)[15]。大多数抗抑郁药可引起或加重RLS/WED，包括三环类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂[16]。

然而，停用抗抑郁药有时可能会对患者造成伤害。若需使用抗抑郁药，则通常可应用治疗原发性RLS/WED的方法来处理这种继发性RLS/WED症状。安非他酮诱发或加重RLS/WED的可能性相对较小，是另一种可选的抗抑郁药[17]。

新型设备 — 2014年5月，FDA批准了振动刺激双腿的装置(Relaxis Pad)用于RLS/WED患者。根据目前获得的数据，我们尚未发现有力证据显示使用该装置有益。在开展更多研究、并有在同行评议刊物中报道的结果之前，我们建议患者不使用该装置。

一项发表在MEDLINE未收录期刊上的汇总分析纳入了两项随机试验(156例患者)，以医学结局研究睡眠问题指数Ⅱ(Medical Outcomes Study Sleep Problems Index Ⅱ, MOS-Ⅱ)作为评价指标，结果显示与应用发光垫或发声垫的对照组相比，使用振动垫的患者MOS-Ⅱ评分更佳(振动垫治疗组与对照组相对于基线值的平均改善：13.2分 vs 6.2分，p=0.02)[18]。然而，在振动垫公司网站上对这两项研究的详细描述中，MOS-Ⅱ并不是主要或次要的结局指标，而是选取了MOS睡眠量表的12个问题中9个进行相关计算打分，而MOS睡眠量表本身是作为次要结局列出的。

对主要和次要结局指标进行分析发现，振动垫组和对照组的国际不安腿综合征研究小组(International Restless Legs Syndrome Study Group, IRLS)评分无差异(与基线值相比，振动垫组和对照组的改善为：6.68分 vs 6.39分，p=0.81)，两组的RLS生活质量评分也没有差异(与基线值相比，两组的改善分别为11分 vs 7分，p=0.14)。MOS睡眠量表评分改变未报道。这种振动垫最常见的不良反应为RLS/WED症状暂时加重，振动垫组有9例患者报告了该反应，而对照组仅有2例。

慢性持续性症状 — 慢性持续性RLS/WED的定义为，RLS/WED的发作频率和严重程度的需要进行每日治疗，其症状通常平均一周至少出现2次并导致中至重度的不适[5]。

治疗选择 — 对于非药物疗法及纠正铁缺乏治疗无效的患者，我们推荐药物治疗，一线药物为多巴胺激动剂或α-2-δ钙通道配体(表 2)。多项随机对照试验显示，这两类药物与安慰剂相比是有效的[2-4,19-21]。

仅一项试验将多巴胺激动剂和α-2-δ钙通道配体进行了头对头的比较[21]，因此我们建议根据患者的症状严重程度、年龄、共病、药物副作用和患者意愿选择初始治疗用药(表 3)[5]。长期使用多巴胺能药物可加重疾病的风险必须与其他每一种药物的短期、长期风险和副作用比较权衡，对所有选择多巴胺能药物治疗的患者都必须想方设法使用最小的有效剂量[22]。 (参见下文‘病情加重’)

●对于非常严重的RLS/WED、共病性抑郁、肥胖或代谢综合征的患者，初始治疗时多巴胺激动剂优于其他药物。

●合并疼痛、焦虑、失眠、有冲动控制障碍史或与多巴胺激动剂相关成瘾史的患者，建议初始使用α-2-δ钙通道配体药物。

●对于其他大多数患者，因为多巴胺激动剂存在加重病情的风险，我们初始尝试α-2-δ钙通道配体治疗，但也应考虑不同药物的其他潜在副作用。一般来说，年龄较大的患者更容易出现α-2-δ钙通道配体副作用。如果初始选择的药物无效或难以耐受，则应尝试另一种药物。

小型随机试验和观察性研究也支持使用其他药物，包括左旋多巴、苯二氮卓类和阿片类药物，但通常情况下，这些药物仅用于间断治疗或症状更加难治的患者。 (参见下文‘间歇性症状’和‘难治性RLS’)

应使用控制症状所需的最小剂量。对于多巴胺能药物，治疗RLS/WED所需的剂量低于治疗帕金森病的剂量，且通常仅在傍晚给药(表 2)。罗匹尼罗和罗替戈汀应避免用于肝衰竭患者，因它们通过肝脏代谢。

接受持续治疗的患者应定期检查(如每6-12个月检查1次)、筛查副作用及并发症，如疾病加重(这是长期使用多巴胺能药物治疗常见的并发症)[22]。 (参见下文‘病情加重’)

多巴胺激动剂 — 多巴胺激动剂属于直接刺激多巴胺受体的一类药物，其半衰期(4-6小时)长于左旋多巴(90分钟)。在治疗每日发作的RLS/WED方面，这类药物通常优于左旋多巴，因其引起并发症的风险较低。

一项2011年的meta分析纳入了38项评估多巴胺激动剂治疗RLS/WED的试验，所用药物包括卡麦角林、麦角脲、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀和sumanirole。除了sumanirole外，所有多巴胺激动剂都优于安慰剂[2]。两项试验表明，在改善疾病严重程度(通过IRLS评定量表测定)方面，卡麦角林和普拉克索优于左旋多巴[23,24]。

普拉克索和罗匹尼罗 — 非麦角类多巴胺激动剂，即普拉克索和罗匹尼罗，可有效治疗RLS/WED，且与其他多巴胺激动剂(如卡麦角林和培高利特)和左旋多巴相比，这两种药物引起副作用的可能性更小。就治疗RLS/WED而言，这些药物及罗替戈汀被视为首选的多巴胺激动剂[3,5]。

●一项纳入了7项随机安慰剂对照试验、共1200多例患者的meta分析证实了普拉克索的益处[3]。在所有这些研究中，普拉克索均改善了RLS/WED症状的严重程度，与安慰剂相比，治疗组患者的IRLS量表评分平均改善了6.7分(95%CI 4.9-8.5)[3]。作为参考，IRLS评分改善6分即被认为具有临床意义[25]。多项进行了更长时间随访(26-52周)的非对照研究报道，普拉克索使IRLS评分平均改善了17分[26,27]。

●一项纳入了5项随机安慰剂对照试验、共900多例患者的meta分析证实了罗匹尼罗的益处，罗匹尼罗使患者IRLS评分比安慰剂组平均改善了4分(95% 2-6)[3]。

普拉克索和罗匹尼罗一般在用药后90-120分钟起效。因此，这些药物应在RLS/WED症状开始前2小时使用[5]。推荐剂量如下(表 2)[5]：

●普拉克索一次0.125mg，一日1次。可每2-3日增加0.125mg，直至症状得到缓解。在一项临床试验中，3种剂量方案的普拉克索(0.25mg/d、0.50mg/d、0.75mg/d)的疗效相同，部分患者使用0.125mg/d的起始剂量就有效[28]。然而，应用0.50mg/d和0.75mg/d的剂量时副作用更常见。因此，一般预计0.25mg/d是最佳治疗剂量。大多数患者只需要0.5mg/d或更低的剂量，但也有可能需要最多到1mg的更高剂量。

●罗匹尼罗一次0.25mg，一日1次。可每2-3日增加0.25mg，直至症状得到缓解。大多数患者至少需要2mg的剂量，有可能需要最多可到4mg的剂量。用于终末期肾病血透患者的最高推荐剂量为3mg/d，。一项大型随机对照试验中，罗匹尼罗的平均剂量为1.9mg/d[29]。

普拉克索和罗匹尼罗的不良反应通常很轻微，为一过性的，仅限于恶心、头晕目眩和疲乏；这些不良反应通常在10-14日内消退。相对少见的副作用包括鼻塞、便秘、失眠和腿部水肿；这些副作用在停药后即可逆转。日间过度嗜睡可发生于应用较高剂量时，有时表现为突发的、非预期性睡眠发作[30]。RLS/WED患者出现这些症状的几率少于使用更高剂量普拉克索的帕金森病患者[31]。

与首次报道于帕金森病患者的情况相同，多巴胺激动剂治疗可能使RLS/WED患者发生冲动控制障碍的风险增加，例如病态赌博、强迫性进食和购物、不当的强迫性性欲亢进[32,33]。 (参见“帕金森病的药物治疗”，关于‘冲动控制障碍’一节)

病情加重(augmentation)是指RLS/WED症状随着药物剂量逐渐增加而加重，包括症状提早发生、症状严重程度增加、药物作用时间缩短及症状扩展至上肢，是长期使用多巴胺能药物治疗RLS/WED患者的常见并发症，将在下文中作更详细的讨论。 (参见下文‘病情加重’)

一些患者也可见清晨症状反跳现象，其处理方式与病情加重时类似。为了避免或降低病情加重的风险，罗匹尼罗和普拉克索的剂量一般不能超过前面所说的上限。

突然中断多巴胺激动剂治疗时可能发生多巴胺戒断综合征。症状包括焦虑、惊恐发作、抑郁、出汗、恶心、疼痛、乏力、头晕和药物渴求。 (参见“帕金森病的药物治疗”)

罗替戈汀 — 罗替戈汀是一种非麦角类多巴胺激动剂，制为24小时缓释的透皮贴剂。2008年，罗替戈汀因递药机制相关问题撤出了欧洲和美国市场，但在2012年又被重新引入。

一项纳入了5项随机对照试验、共600多例患者的meta分析证实了罗替戈汀治疗RLS/WED的益处，罗替戈汀治疗组的IRLS评分比安慰剂组平均改善了7分(95%CI 5.6-8.4)[3]。两项长期随访研究(52-104周)报道，罗替戈汀使患者的IRLS评分平均改善了15-17分[34,35]。

罗替戈汀透皮贴剂为一日使用1次的贴片，起始剂量通常为1mg/24h，随后逐渐增加剂量，最大剂量为3mg/24h。用药部位反应为贴剂最常见的不良反应(与罗替戈汀本身无关)，发生于40%-50%的患者。为了减少皮肤反应风险，生产商推荐的方法有轮换用药部位、避免阳光直晒、行MRI检查时移除透皮贴剂。其他副作用与口服多巴胺激动剂的副作用类似，包括加重病情。 (参见下文‘病情加重’)

现在已有长效口服剂型的普拉克索和罗匹尼罗可用，但尚未开展在RLS/WED患者中的研究。

α-2-δ钙通道配体 — 除了多巴胺可治疗慢性持续性RLS患者以外，加巴喷丁恩那卡比、加巴喷丁和普瑞巴林也是可替代选择[5,36,37]。

对于具有疼痛性周围神经病或与RLS/WED不相关的慢性疼痛综合征的RLS/WED患者，以及具有与其他RLS/WED症状不相称的失眠或睡眠障碍共病的RLS/WED患者，α-2-δ钙通道配体可能特别有效[20]。对于具有冲动控制障碍的患者，α-2-δ钙通道配体优于多巴胺激动剂，而对于存在共病性焦虑的患者，α-2-δ钙通道配体很可能较多巴胺激动剂更有效(表 3)。

也可考虑将这类药物用于治疗帕金森病相关的RLS/WED患者，因为这些患者可能已经在接受多巴胺能药物治疗，或作为一种辅助药物用于对多巴胺激动剂有部分反应但不能耐受更高剂量的患者。与多巴胺激动剂不同，这类药物不导致病情加重。

与其他抗癫痫药(antiepileptic drugs, AEDs)一样，α-2-δ钙通道配体可能与自杀想法和自杀行为的风险增加相关，应对患者进行监测，以防止其出现自杀倾向和抑郁。 (参见“成人癫痫处理概述”，关于‘特定不良反应’一节)

加巴喷丁恩那卡比 — 一些随机安慰剂对照研究证实加巴喷丁恩那卡比可有效减轻RLS/WED症状的严重程度[3,38]。其中最大型的一项研究纳入了325例患者，结果显示加巴喷丁恩那卡比600mg/d或1200mg/d可使IRLS评分较安慰剂组提高3-4分[39]。另一项随机研究也显示加巴喷丁恩那卡比可减少以下多导睡眠图参数的有效性：睡眠期间觉醒时间和每小时睡眠中周期性肢体抽动伴觉醒的次数[40]。

加巴喷丁恩那卡比治疗RLS/WED的推荐剂量为600mg，于傍晚早些时候服用(如下午5点)。加巴喷丁恩那卡比的常见不良反应包括嗜睡和头晕，这些不良反应一般为轻至中度，会逐渐减轻。在一项为期52周的非盲研究中，2/3的患者报告了轻到中度的副作用，导致10%的患者中断治疗[41]。嗜睡、头晕和体重增加属于治疗中断的最常见原因。虽然没有采用评价量表进行正式评估，但是根据不良事件的回顾性评估，并未发现任何患者出现病情加重。

加巴喷丁 — 更有限的资料也提示加巴喷丁可能对RLS/WED有效。在一项为期4周、纳入了9例特发性RLS患者的非盲研究中，平均剂量为733mg/d的加巴喷丁有效[42]，一项纳入了22例患者的随机安慰剂对照研究显示，明显更高的平均剂量(1855mg)也是有效的[43]。虽然这项试验提示加巴喷丁平均剂量需要达到1800mg/d，但很多患者似乎使用较低剂量就能获益。

我们建议以每剂100-300mg的剂量开始治疗，因为该药有引起引起嗜睡和步态不稳的趋势[5]。一项为期12周的双盲交叉研究显示，对于透析患者，低剂量加巴喷丁(一次200-300mg，一周3次，血液透析后使用)是有效的[44]。

普瑞巴林 — 一项纳入了58例患者的小型随机试验显示，普瑞巴林(起始剂量为150mg/d，平均剂量为337mg/d)改善RLS/WED症状的作用优于安慰剂[45]。

随后进行的一项更大型的随机试验在719例RLS/WED患者中将普瑞巴林与普拉克索以及安慰剂进行比较[21]。在治疗12周以后，普瑞巴林(300mg/d)和普拉克索(0.5mg/d)组的IRLS评分均较安慰剂组有显著改善(降低3-4分)。经过40-52周的治疗发现，普瑞巴林的有效性并不逊于普拉克索，该组患者的病情加重率(2.1%)明显低于0.25mg/d普拉克索组(5.3%)或0.5mg/d普拉克索组(7.7%)。然而，普瑞巴林组的副作用致治疗中断率稍高(28%，而0.25mg/d普拉克索组为19%，0.5mg/d普拉克索组为24%)。普瑞巴林组有6例患者出现自杀意念，普拉克索组有5例患者出现这种情况。

与加巴喷丁恩那卡比相似，普瑞巴林也可提高共病性失眠RLS患者的睡眠维持和总睡眠时间的主观和客观指标[46]。

我们建议普瑞巴林的起始剂量为50-75mg/d。常用有效剂量为150-450mg/d。普瑞巴林最常见的副作用包括头晕、嗜睡、乏力、头痛、周围性水肿和体重增加[21,45]。

疗程 — RLS/WED常常是一种终身疾病，但药物治疗的最佳和安全疗程尚未充分明确[20]。大多数支持数据都是基于相对短期(≤12周)的随机试验，支持多巴胺激动剂或加巴喷丁恩那卡比治疗6-12月有效性的长期扩展研究很少。

在临床实践中，长期治疗引起的最常见问题为有效性下降和病情加重。 (参见下文‘病情加重’和‘难治性RLS’)

间歇性症状

治疗选择 — 对于具有轻度或间歇性症状的患者，非药物治疗可能已足以缓解其症状。在其他患者中，有临床意义症状的发生频率尚未高到需要每日治疗的程度，但一旦出现则会使患者失能。对于这些患者，我们建议根据需要使用左旋多巴或多巴胺激动剂。虽然尚未开展临床试验对这一方法进行系统性研究，但临床经验提示这一策略是合理的。

RLS/WED中多巴胺激动剂的使用已在上文中有更详细的讨论(参见上文‘多巴胺激动剂’)。其他治疗方法包括间断使用左旋多巴、间断使用苯二氮卓类药物或间断使用低效价的阿片类[5]。 (参见下文‘左旋多巴’和‘苯二氮卓类’和‘阿片类药物’)

左旋多巴 — 左旋多巴是第1个被正式研究用于RLS/WED的药物，其改善RLS/WED症状的作用已得到长期认可。然而，随着时间的推移，左旋多巴导致病情加重的风险愈加明确，外加逐渐有了加重病情风险更低的其他多巴胺能药物，因而左旋多巴在RLS/WED中的应用已逐渐减少。 (参见下文‘病情加重’)

对于不需要每日治疗的间歇性RLS患者，左旋多巴仍是一种合理的“按需(on demand)”治疗选择[3,5,22]。

一些小型随机研究已证实，与安慰剂相比，左旋多巴可减轻RLS/WED症状的严重程度、减少PLMS的次数、改善患者自评的睡眠质量和生活质量[47]。大多数研究都是在IRLS评定量表被广泛用作结局指标之前进行的；在两项应用10分量表评定RLS/WED症状严重程度的研究中，左旋多巴改善了症状严重程度，与安慰剂相比平均改善1.34分[47]。一项双盲研究证实左旋多巴对尿毒症性RLS/WED患者也是有效的[48]。

左旋多巴短期治疗通常耐受较好；常见的不良反应如恶心、头晕、和嗜睡通常较轻微、会随时间逐渐改善。使用左旋多巴的患者可能出现的其他情况包括，清晨(20%-25%)或者后半夜出现症状反弹[49,50]。卡比多巴-左旋多巴控释剂(controlled release, CR)联合卡比多巴-左旋多巴标准制剂可能有助于改善复发患者的后半夜睡眠质量[51]。

为了更好的吸收，左旋多巴应避免与高蛋白食物同时服用。建议应用的药物包括：

●卡比多巴-左旋多巴(25mg/100mg)，1/2片或1片，可作为起始剂量治疗在傍晚、睡前或夜间醒来时出现的间歇性RLS/WED。此外，该药可能对特定诱因(包括乘车或飞机的长途旅行或者因赛事久坐)引起的RLS/WED有帮助。左旋多巴剂量不应超过200mg/d。

●卡比多巴-左旋多巴控释剂，起始剂量为25mg/100mg，睡前服用，可能有助于夜间因RLS/WED症状而醒来的患者。

苯二氮卓类 — 苯二氮卓类可用于治疗较轻的RLS/WED患者，特别适用于较年轻的患者[52,53]。研究最充分的治疗RLS/WED的苯二氮卓药物为氯硝西泮。

在一项纳入了6例RLS/WED患者的小型随机、双盲交叉试验中，氯硝西泮1mg/d的疗效优于安慰剂[54]。在一项开放性试验中，15例尿毒症所致RLS/WED患者中有14例应用1-2mg/d氯硝西泮有效[55]。临床经验提示0.5mg/d氯硝西泮对一些患者有效。

虽然大多数临床试验都是针对氯硝西泮进行的，但是该药较长的作用时间可能带来更多的不良反应，如夜间行走不稳、早上出现嗜睡或认知功能障碍、阳痿及睡眠呼吸暂停加重[56]。然而，至少有一项研究显示氯硝西泮的不良反应发生率在年龄较大的成人患者中较低[52]。

苯二氮卓类用于长期维持治疗因很多患者不能耐受而受到限制，但药物滥用在这一疾病中似乎比较少见。由于耐受性问题和潜在副作用，苯二氮卓类用于治疗RLS/WED时，通常仅用于只需间断性治疗的患者，或者作为难治性症状患者的辅助治疗药物。

短效苯二氮卓受体激动剂一般应避免使用，如唑吡坦，因其用于RLS/WED患者时睡行症和睡眠相关进食障碍的发生率较高，一项纳入15例患者的研究显示高达80%[57-59]。

病情加重 — 长期应用多巴胺能药物治疗RLS/WED的主要并发症为病情加重[22]。病情加重指RLS/WED症状的严重程度随着用药剂量的增加而总体增加，包括症状出现时间提前、症状严重程度增加、药物作用时间缩短或症状扩展至身体其他部位(包括躯干和上肢)。

识别 — 以下情况发生时应当考虑病情加重的可能性[22,60]：

●给予恰当治疗后症状仍持续加重

●随着剂量增加症状严重程度持续增加，特别是当剂量减少导致症状改善时

●症状出现时间提前至下午/傍晚

●症状扩展至先前未受累的部位(例如上肢)

●白天静息状态下症状出现的潜伏期缩短

●药物作用时间缩短

现已提出4个筛查问题用于帮助识别多巴胺能药物治疗RLS/WED患者是否存在病情加重(表 4)[22]。病情加重应与剂末症状反弹相鉴别，后者可能引起清晨症状加重，但一般不会导致症状扩展至上肢；还应与疾病的自然进展或其他加重因素相鉴别，这些也可导致症状加重及部位扩展，但减少多巴胺能药物负荷量不会使其改善。

危险因素 — 病情加重最先是在接受左旋多巴的患者中发现的。在一项应用灵活剂量的左旋多巴(平均最大日剂量为311mg)的多中心开放性研究中，60%患者出现了病情加重(中位时间为开始治疗后71日)，导致12%的患者停止治疗[61]。在使用大于或等于300mg/d左旋多巴的患者中，病情加重的情况明显更常见(70% vs 35%)。

多巴胺激动剂引起病情加重的风险似乎较低但也并非无关紧要；关于普拉克索的研究报道，在治疗1年的患者中有3%-9%出现病情加重 [21]，在治疗2年的患者中大约占1/3[62]，在治疗8-10年的患者中有42%-68% [30,63]。罗匹尼罗的研究较少，但显示短期应用引起病情加重的几率与普拉克索相似。研究报道使用罗替戈汀1年患者病情加重的发生率为2%-9%[35,64,65]，用药5年者病情加重的发生率为38%(仅有13%有临床意义)[66]。不同研究中病情加重的定义和评估的方法(即为回顾性或前瞻性)各不相同，所以难以直接进行对比分析。

每日剂量较大、用药时间较长和铁储备量较低可使病情加重的风险增高[21,67]。其他引起病情加重的风险尚未充分知晓；一项研究发现，在具有RLS/WED家族史的患者和肌电图或神经传导检查未发现神经病变证据的患者中，病情加重的情况明显更常见[68]。

间歇性(而非持续)使用多巴胺能药物可能降低病情加重的风险，但对这一点尚未进行充分研究。这是间歇性RLS/WED患者应用左旋多巴的理论基础，尽管持续使用时病情加重的风险较高。 (参见上文‘左旋多巴’)

目前未发现α-2-δ钙通道配体与病情加重有关。

处理 — 基于共识指南，当使用多巴胺激动剂的患者出现病情加重时的处理方案如下[5,22]：

●重新评估铁储备量，如果偏低则开始补铁治疗。询问患者是否改变了生活方式或新用了可能加重症状的药物。 (参见上文‘铁补充治疗’和‘非药物疗法’)

●对轻度的病情加重，可以将多巴胺激动剂的剂量拆分为在睡前和白天早些时候各一剂。如果上述措施无效，可以适度增加剂量，但应注意避免超过推荐的每日最大剂量(表 2)。此外，应仔细随访患者以确保病情加重的状况没有继续恶化。

●对于更严重的病情加重，将普拉克索或罗匹尼罗替换为罗替戈汀缓释制剂有时能有帮助。因为罗替戈汀导致明显病情加重的几率较低。

●或者，也可选择停用多巴胺激动剂，改为α-2-δ钙通道配体。在缓慢减小多巴胺激动剂药物剂量并尽可能停药之前，我们通常先开始使用新药并逐渐增加药物剂量至有效剂量。一些专家主张在使用α-2-δ钙通道配体前有10日的停药洗脱期，以确定疾病严重程度的基线测量值，但这可能导致洗脱期RLS/WED症状增加以及严重失眠。

●对于上述方法无效的严重持续性症状，某些患者可以选择使用小剂量长效阿片类药物。 (参见下文‘阿片类药物’)

难治性RLS — 难治性RLS/WED是指患者在使用可耐受剂量的多巴胺激动剂或α-2-δ钙通道配体单药治疗后，因有效性降低、病情加重或不良反应而导致不安腿症状无改善的情况[5]。

对于具有难治性症状的患者，应重新评估铁储备量，如果偏低则应开始补铁治疗。还应评估生活方式、合并用药以及治疗依从性。 (参见上文‘铁补充治疗’和‘避免加重症状的因素’)

对难治性RLS/WED患者应考虑转诊至RLS/WED专家处进行治疗[56]。主要的药物治疗选择如下：

●联合用药，如多巴胺激动剂、α-2-δ钙通道配体和/或苯二氮卓类药物。 (参见上文‘多巴胺激动剂’和‘α-2-δ钙通道配体’和‘苯二氮卓类’)

●改用小剂量高效价阿片类药物。 (参见下文‘阿片类药物’)

阿片类药物 — 阿片类药物可有效治疗慢性及难治性RLS/WED，特别是其他治疗无效的患者。研究报道多种阿片类药物包括羟考酮、可待因、丙氧芬、美沙酮和曲马多都有助于治疗RLS/WED，这些研究主要为非对照试验[3,69]。

在一项纳入了11例患者、为期为4周的的双盲交叉研究中，平均剂量为16mg/d的羟考酮在改善睡眠觉醒次数、PLMS频率和睡眠效率方面优于安慰剂[70]。一项长期回顾性研究纳入了113例接受阿片类药物治疗的患者，显示有持续获益，但少数患者发生了睡眠呼吸暂停[71]。

一项双盲、多中心研究纳入了304例难治性RLS/WED患者，在完成12周有效疗程的204例患者中，羟考酮-纳洛酮控释剂治疗在12周时比安慰剂明显更加有效(IRLS量表评分平均差异为8.15分)[72]。羟考酮的平均每日剂量为22mg。获益在为期40周的开放性延长疗程(包括了197例患者)中仍能观察到。乏力和便秘为最常见的副作用；2例患者出现了肠梗阻或不全性肠梗阻。没有发现病情加重的患者。在随机分组研究期间使用羟考酮-纳洛酮的患者有13%因为副作用而退出该研究。

在一项为期10年针对美沙酮治疗RLS/WED的开放性研究中，76例患者有15%在第1年停止使用美沙酮，但其余患者仍继续用药并有效。6个月后的平均每日剂量为10mg，之后剂量增加不超过10mg[63]。

低效价的阿片类或阿片受体激动剂可用于间歇性发作的RLS[56]。这些药物通常在睡前服用：

●可待因30-60mg。

●曲马多50-100mg，睡前或夜间服用。值得注意的是，曲马多也被报道可导致部分患者病情加重[15]。

与苯二氮卓类相似，高效价阿片类药物在长期维持治疗时也可产生耐受性，但在无物质滥用史的RLS/WED患者中阿片类滥用的可能性似乎较低。即使如此，通常仍限制阿片类药物的使用，仅用于对其他药物无反应的较严重症状患者。潜在的副作用包括便秘、恶心、乏力、瘙痒、步态不稳和睡眠呼吸暂停加重。这类药物包括[56]：

●羟考酮5-30mg

●氢可酮5-30mg

●美沙酮2.5-20mg

其他药物 — 其他可能有效治疗RLS/WED、但仅在一小部分(主要为开放性)研究中报道过的药物包括卡马西平(平均剂量236mg/d)[73]、可乐定(0.05mg/d)[74]，以及金刚烷胺(最高可达300mg/d)[75]。目前尚无足够证据显示镁补充治疗对于RLS/WED有效。

特殊人群

妊娠期和哺乳期治疗 — 妊娠期RLS/WED患者的治疗应根据患者症状严重程度、共病(如抑郁、焦虑)以及患者意愿个体化决定。

许多患者可以通过教育、安慰、铁补充治疗(当有指征时)和非药物措施成功治疗。对于想尝试药物治疗的具有严重症状的女性，也可考虑药物治疗如氯硝西泮或卡比多巴-左旋多巴等。 (参见“妊娠期和哺乳期不安腿综合征/Willis-Ekbom病”)

终末期肾病 — 终末期肾病的RLS/WED患者的处理方法与肾功能正常的患者相似。然而药物剂量可能需要调整，特别是还未接受透析治疗的患者，因为多巴胺激动剂和α-2-δ钙通道配体药物均通过肾脏排泄。对这一人群仔细关注其铁状况尤为重要[76]。 (参见“终末期肾病患者的睡眠障碍”，关于‘治疗’一节)

周期性肢体运动障碍 — 睡眠期周期性肢动(PLMS)伴发于许多睡眠疾患和神经系统疾患，包括RLS/WED、阻塞性睡眠呼吸暂停、快动眼(rapid eye movement, REM)睡眠行为障碍、发作性睡病以及帕金森病。PLMS的发病率随着年龄增长而增加。 (参见“不安腿综合征”)

PLMS与症状(如失眠、日间过度嗜睡)或多导睡眠图显示的睡眠中断相关变量之间并无一致的关联。通常认为这是一种年龄相关的现象、一种唤醒反应或其他疾病的附带现象。然而，偶有伴频发脑电觉醒波而不伴随其他障碍的大量PLMS出现，因此临床医师会怀疑这就是过度嗜睡或失眠的直接原因。周期性肢体运动障碍(PLMD)这一术语应仅限用于这一亚群。

RLS/WED相关的PLMS患者的治疗应着重针对RLS/WED的症状，而非腿部活动。对于其他睡眠障碍相关的PLMS，很少需要单独治疗PLMS。

针对PLMD治疗的数据很有限。有研究针对RLS/WED患者的PLMS进行多导睡眠图检查，结果显示使用普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、加巴喷丁恩那卡比、加巴喷丁和普瑞巴林减少了周期性肢动指数[3,40,77]。一项普拉克索与普瑞巴林的对比研究显示，普拉克索减少周期性肢动的作用更大[46]。

由此数据推断，我们建议对疑似PLMD患者试用多巴胺激动剂治疗。如果患者存在多巴胺激动剂治疗禁忌证，可尝试α-2-δ钙通道配体，其剂量及安全性考虑与RLS/WED的治疗一致。 (参见上文‘多巴胺激动剂’和‘α-2-δ钙通道配体’)

如果经足量的特定药物治疗后失眠或嗜睡等主要症状仍无好转，则应重新评估患者是否存在其他导致失眠或日间过度嗜睡的病因。 (参见“失眠的临床特征和诊断”和“白天睡眠过多患者的概述”)

已有小型非对照研究报道氯硝西泮、丙戊酸盐、司来吉兰能改善PLMS[3]。然而，氯硝西泮似乎更倾向于减少觉醒次数，而非消除PLMS。

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和 “高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“患者教育：不安腿综合征/Willis-Ekbom病(基础篇)”和“患者教育：夜间腿部痛性痉挛(基础篇)”)

RLS/WED患者可通过不安腿综合征基金(The Restless Legs Syndrome Foundation)和美国睡眠医学学会 (yoursleep.aasmnet.org)获得相关的在线信息和支持。

总结与推荐 — 不安腿综合征/Willis-Ekborn病(RLS/WED)是一种可治疗的疾病，药物治疗的效果通常较好。现已对RLS/WED的多种治疗方法进行了随机对照研究。治疗目标是减轻或消除RLS/WED症状，改善日间功能、睡眠和生活质量。

●应对所有疑似或确诊RLS/WED的患者进行铁储备量评估。我们建议对铁缺乏或铁蛋白水平处于正常低限(即血清铁蛋白水平<75μg/L)的患者尝试口服补铁治疗(Grade 2C)。 (参见上文‘铁补充治疗’)

●可选择的非药物治疗包括：避免使用可加重病情的药物和物质(如咖啡因)(表 1)、进行提神醒脑的活动、肾衰竭患者每日进行短时血液透析、身体锻炼、腿部按摩及热敷。对于具有轻度和/或间歇性症状的患者，这些治疗可能足以缓解症状。 (参见上文‘非药物疗法’)

●对于采用非药物治疗后仍存在慢性持续性RLS/WED症状的患者，推荐非麦角类多巴胺激动剂或α-2-δ钙通道配体的药物治疗(Grade 1B)。具体选择何种药物取决于患者症状的严重程度、年龄、共病、药物副作用和患者意愿(表 3和表 2)。 (参见上文‘治疗选择’)

•对于非常严重的RLS/WED、共病性抑郁、肥胖或代谢综合征的患者，建议初始治疗选择多巴胺激动剂(普拉克索，罗匹尼罗或罗替戈汀)，而非α-2-δ钙通道配体(Grade 2C)。 (参见上文‘多巴胺激动剂’)

•对于共病性疼痛、焦虑、失眠、有冲动控制障碍史或多巴胺激动剂使用相关的成瘾史的患者，建议将α-2-δ钙通道配体作为初始治疗药物(加巴喷丁恩那卡比、加巴喷丁或普瑞巴林)(Grade 2C)。 (参见上文‘α-2-δ钙通道配体’)

•对于其他大多数患者，我们在初始治疗中尝试α-2-δ钙通道配体，因为多巴胺激动剂存在加重病情的风险，但也应考虑不同药物的其他潜在副作用。一般来说，年龄较大的患者更倾向于出现α-2-δ钙通道配体副作用。如果初始选择的药物无效或难以耐受，应尝试另一类药物。

●对于症状发作还没有频繁到需要每日治疗、但出现时会导致失能的间歇性症状患者，建议根据需要试用多巴胺激动剂或左旋多巴(Grade 2C)。间歇性症状的其他治疗选择包括苯二氮卓类和阿片类。 (参见上文‘间歇性症状’)

●当采用多巴胺激动剂或α-2-δ钙通道配体的一线治疗难以控制RLS/WED症状时，可选方案包括联合治疗和阿片类药物治疗。 (参见上文‘难治性RLS’)

●病情加重(augmentation)是指RLS/WED症状严重程度的总体恶化，表现为症状出现时间提前、静息时出现症状的潜伏期缩短、药物作用时间缩短或症状扩展至躯干或上肢，这是长期使用多巴胺能药物治疗的最常见并发症(表 4)。病情加重可能通过改变治疗方案来控制。 (参见上文‘病情加重’)

●RLS/WED在妊娠期常见。许多患者可以通过教育、安慰、铁补充治疗(当有指征时)和非药物措施成功治疗。症状严重者也可考虑药物治疗(如氯硝西泮和卡比多巴-左旋多巴)。 (参见“妊娠期和哺乳期不安腿综合征/Willis-Ekbom病”)

●目前将PLMD作为与RLS/WED不同的疾病进行治疗的研究尚不充分，但其处理方法与RLS/WED类似。睡眠期周期性肢动(PLMS)不需要治疗，除非伴有失眠或日间过度嗜睡。 (参见上文‘周期性肢体运动障碍’)

致谢 — UpToDate公司的编辑人员感谢对这一专题早期版本做出贡献的Robert Sheon, MD。