Contributor disclosures

引言 — 结节病是一种病因未明的多系统疾病，特征为组织浸润伴非干酪样肉芽肿。肉芽肿可发生于任何器官，但最常受累的部位为肺、淋巴结、皮肤、眼部及肝脏。肺结节病患者通常无症状，但因其他原因行胸片检查时发现胸部异常。当该病出现症状时，患者通常报告有呼吸困难、咳嗽或非特异性胸部不适。该病常会自发消退，但多达10%的患者可发生进行性和失能性器官衰竭。

糖皮质激素是目前最常用于治疗肺结节病的药物，虽然美国FDA尚未批准用于治疗结节病的药物[1-5]。然而，部分结节病患者对糖皮质激素不耐受或治疗无效。已提出数种其他治疗方法，例如使用免疫抑制剂、细胞毒性药物和抗疟药。此外，放疗已用于治疗神经结节病，且器官移植已经成功治疗并发于结节病的终末期肝病、肾脏病、心脏病或肺病。不幸的是，关于这些方式在治疗肺结节病中的适应证和有效性的数据有限。

本文将总结肺结节病除糖皮质激素以外的其他治疗方式。累及肺和其他器官的结节病的诊断、治疗方法和糖皮质激素的使用将单独讨论。 (参见“肺结节病的临床表现与诊断”和“肺结节病的糖皮质激素疗法”和“神经系统结节病”，关于‘治疗’一节和“结节病性关节病”，关于‘治疗’一节和“结节病中的肾脏病”和“胃肠道及肝脏结节病”，关于‘治疗’一节和“心脏结节病”，关于‘治疗’一节)

适应证 — 考虑使用除糖皮质激素以外的其他药物治疗结节病的理由包括以下：

●尽管给予充分的糖皮质激素治疗，但仍出现疾病进展。人们认为充分尝试糖皮质激素治疗是给予泼尼松最少15mg/d(或其等效剂量)，持续至少3个月。

●不能耐受糖皮质激素的副作用(如，难以控制糖尿病、体重过度增加、肌病和骨质疏松)。

●对于需要长期进行糖皮质激素治疗、不能将剂量逐渐减少至低于10-15mg/d，并且已出现至少一种有记录的糖皮质激素毒性表现的患者，需要使用糖皮质激素助减剂。

●患者拒绝使用糖皮质激素。

在对肺结节病患者进行强化治疗前，我们要调查缺乏临床改善的可能原因，例如患者不依从全身性糖皮质激素治疗、共存疾病及终末期纤维化。患者不依从糖皮质激素治疗这种情况常见，这是因为糖皮质激素治疗会引起多种副作用[5]。在询问时，患者有时会承认因担心可能的副作用而漏掉给药剂量。评估患者对另一种可能有毒性药物起反应的可能性时，这是有用的信息。

我们还需要评估患者是否有可能引起其症状、肺功能损害或X线摄影异常的共存疾病(如，感染、心力衰竭、血栓栓塞性疾病和肺动脉高压)[6,7]。检查通常包括反复肺功能测定(pulmonary function test, PFT)和高分辨计算机断层扫描(high resolution computed tomography, HRCT)，通常还有超声心动图。此时也是再次询问患者是否有可能的铍职业暴露或可导致过敏性肺炎的任何暴露的好时机。 (参见“间质性肺疾病相关性肺动脉高压”，关于‘诊断’一节和“慢性铍病(铍中毒)”，关于‘接触’一节)

免疫抑制治疗对终末期纤维化无效，所以确定明显难治性疾病患者是否有终末期纤维化或有难治性但处于活跃期的炎症很重要。对于大多数患者，胸片并没有精确至足以排除严重瘢痕肺中的活动性疾病。另一方面，已稳定数年的PFT异常更可能是由纤维化所致，而非活动性炎症所致，但PFT异常稳定并不能完全排除其可逆性。若不能明确患者是否有终末期纤维化且无活动性疾病，则在决定患者有稳定的纤维化且不需要进行持续治疗前，通常尝试一种或两种二线免疫抑制剂。

最常使用的药物 — 多种免疫抑制剂已用于治疗难治性肺结节病。支持各二线药物的证据主要为观察性证据[8,9]。似乎最有可能带来获益且副作用可接受的药物为甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)、来氟米特和抗疟药。用于难治性肺结节病患者的这些药物都会带来很高的毒性风险，特别是骨髓抑制、肝毒性和机会性感染。应仔细评估患者使用这些药物出现的具体毒性和减少其影响的方法。

甲氨蝶呤 — MTX是一种抗代谢药物，既有免疫抑制作用，也有抗炎性质，是结节病治疗最常用的非糖皮质激素免疫抑制剂。该药也用于治疗其他慢性炎症性疾病或自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎、银屑病和克罗恩病。该药的作用机制及其在其他疾病中的使用，将单独讨论。 (参见“甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎中的应用”和“克罗恩病的免疫调节剂治疗”，关于‘甲氨蝶呤’一节和“银屑病关节炎的治疗”)

有效性 — 一项小型随机试验、数项小型病例系列研究及病例报道均表明，MTX可有效治疗累及肺、皮肤、眼部及中枢神经系统的结节病[10-19]。例如，将24例新近出现肺结节病的患者随机分配至低剂量MTX联合糖皮质激素治疗组或单用糖皮质激素组[18]。在治疗12个月时，与单用糖皮质激素组患者相比，联用MTX组的患者已能够将泼尼松的剂量逐渐减至更低。然而，当对研究中全部患者(包括已退组患者)进行分析时，这种获益不再有统计学意义。

根据临床经验，肺结节病患者对MTX有反应的比例为40%-60%[5,17]。一项系统评价并未发现MTX治疗结节病获益的有力证据，但这是由已发表数据不充分所致，而不是证明没有获益[20]。

一项为期2年的回顾性队列研究纳入200例接受MTX或硫唑嘌呤治疗的结节病患者，结果发现，泼尼松日剂量平均每年减少6.32mg，第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV₁)每年增加52mL，肺活量每年增加95mL，肺一氧化碳弥散量(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide, DLCO)每年增加1.23%[21]。除了硫唑嘌呤组的感染率较高外(35% vs 18%)，未观察到两个治疗组之间的差异有统计学意义。

治疗前准备 — 在开始MTX治疗前，需要获得患者的全血细胞计数、白蛋白、转氨酶、肌酐，以及乙型肝炎和丙型肝炎病毒检测[即，乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)、乙型肝炎病毒核心抗体(hepatitis B core antibody, anti-HBc)、丙型肝炎病毒抗体(hepatitis C antibody, anti-HCV)]结果。有基础肝病(如，转氨酶水平>2倍正常上限)或有乙型肝炎或丙型肝炎慢性感染的患者，不适宜进行MTX治疗[22]。对于类风湿关节炎患者，认为肌酐清除率低于30mL/min是使用MTX治疗的禁忌证[22]。 (参见“甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎中的应用”，关于‘患者的选择’一节)

此外，坚决劝阻患者在使用MTX期间摄入含酒精的饮品，且对于不愿意降低其饮酒至偶尔和最低水平的患者，不能采用MTX治疗。

MTX有致畸作用，故禁用于妊娠妇女。育龄期妇女在使用MTX期间，应采取可靠的避孕措施。 (参见“抗炎药和免疫抑制药在妊娠期和哺乳期风湿性疾病患者的应用”，关于‘甲氨蝶呤’一节)

剂量和用法 — MTX可口服，也可肌内注射。开始口服治疗时，剂量通常为7.5mg，一周1次；之后逐渐增加剂量(如，每2周增加2.5mg)，直至10-15mg，一周1次。若患者口服MTX后出现顽固性恶心，或口服15mg每周一次、持续3-6个月后未见效，转为肌内注射MTX。应该尝试MTX至少6个月以充分评估其有效性。 (参见“肺结节病的糖皮质激素疗法”，关于‘评估治疗反应’一节)

对于长期接受MTX治疗的患者，常规使用叶酸(1mg/d)以降低骨髓抑制的发生率。每4-8周常规检查一次外周血细胞计数[22]。

尚不明确MTX治疗结节病期间评估肝功能检查结果的最佳频率。通常在治疗的最初3个月内，每4周进行一次肝功能检查；之后每8-12周检查一次。因为MTX所致的肝毒性最初在临床上可能为隐匿性，所以有人提倡当MTX总量超过1g或治疗18-24个月后，即使没有肝损害的征象也要进行肝活检，或一年内12次血清转氨酶水平检测有6次异常时进行肝活检。 (参见“长期使用低剂量甲氨蝶呤治疗良性疾病导致的肝毒性”，关于‘肝毒性’一节)

不良反应 — MTX免疫抑制治疗的最严重副作用是肝纤维化(当剂量超过5g时，多达10%的患者出现)、白细胞减少及间质性肺炎(引起肺纤维化)[5]。在一项长期使用MTX治疗结节病的研究中，50例患者完成了2年的治疗；发现需要住院治疗的主要不良反应是肝毒性和白细胞减少[17]。 (参见“Major side effects of low-dose methotrexate”和“长期使用低剂量甲氨蝶呤治疗良性疾病导致的肝毒性”，关于‘有关其他风湿性疾病的指南’一节和“甲氨蝶呤诱发性肺损伤”，关于‘临床表现’一节)

接受MTX治疗的结节病患者出现肝功能异常时的鉴别诊断很多，包括药物毒性和肝结节病。通常需要肝活检来确诊。一项病例系列研究纳入100次肝活检(在68例结节病患者中进行)，14次活检结果表明MTX引起显著肝脏改变；然而，累及肝脏的结节病证据更常见，在47次活检中观察到[23]。治疗超过2年的患者中，有10%最终出现MTX毒性反应。 (参见“肝肉芽肿”，关于‘结节病’一节)

MTX诱导的间质性肺炎，可能难以与继发于结节病的进行性间质性肺部改变相区别。MTX诱导性肺损伤的典型特征包括干咳、呼吸困难及发热，在开始MTX治疗后的数日至数周内出现。若存在外周血(而不是支气管肺泡灌洗液)嗜酸性粒细胞增多，则更可能是MTX而非结节病所致[24-26]。MTX诱导性肺损伤的典型X线表现包括弥漫性或斑片状磨玻璃影、中央小叶型结节和网状影增多；约10%的患者可见胸腔积液。肺活检可见不典型肉芽肿。患者通常在停药后恢复。 (参见“甲氨蝶呤诱发性肺损伤”)

其他毒性作用包括恶心、脱发和皮疹[5]。已知MTX具有致畸性，且可能暂时抑制性腺功能。 (参见“抗炎药和免疫抑制药在妊娠期和哺乳期风湿性疾病患者的应用”)

长期MTX治疗会出现淋巴细胞增生性疾病，其中部分在停用MTX后消退[27,28]。尚不明确MTX是否在淋巴细胞增生性疾病的发生中有病因作用，或基础炎症性疾病是否是唯一的促进因素。 (参见“Malignancy and rheumatic disorders”, section on ‘Antirheumatic medications: Risk of malignancy’)

硫唑嘌呤 — 硫唑嘌呤会影响RNA和DNA的合成，从而抑制淋巴细胞增生。硫唑嘌呤对细胞免疫的抑制程度强于对体液免疫的抑制，但尚不明确硫唑嘌呤影响结节病的准确机制。硫唑嘌呤用作肺结节病治疗的二线药物，且通常作为糖皮质激素的补充治疗药物，而不会单独使用[1,16,29-34]。由于使用MTX治疗结节病的临床经验更多，硫唑嘌呤通常用于MTX治疗失败(由于副作用或无效)的患者。

有效性 — 尚无随机试验评估硫唑嘌呤治疗肺结节病的有效性。一项开放性病例系列研究纳入11例慢性或复发性肺结节病患者，评估了硫唑嘌呤[2mg/(kg·d)]联合糖皮质激素治疗的作用[33]。所有患者都出现症状和/或PFT结果的改善。平均治疗持续时间为20个月(范围为8-26个月)。其中3例患者(包括1例在治疗8个月后停止治疗的患者)在治疗结束后8、18和22个月时出现复发。其余8例患者在停止治疗后病情稳定缓解至少4-73个月。

另一项病例系列研究纳入10例肺结节病患者，有7例在单用硫唑嘌呤(150mg/d)(未联合糖皮质激素)后出现临床改善[31]。相反，一项回顾性病例回顾研究发现，10例患者中仅2例获益[35]。

如上文所述，在一项为期2年的队列研究中，MTX组(n=145)或硫唑嘌呤组(n=55)患者接受治疗后均有轻度改善，除了硫唑嘌呤组的感染率较高以外(35% vs 18%)，两组间差异无统计学意义[21]。 (参见上文‘有效性’)

治疗前准备 — 硫唑嘌呤的毒性作用在很大程度上与其代谢物有关，且受到是否存在硫代嘌呤甲基转移酶(thiopurine-S-methyltransferase, TPMT)基因多态性的很大影响[36]。可通过确定基因型或检测血清TPMT酶活性水平来预测TPMT活性。TPMT酶活性水平低则毒性增加。治疗前筛查患者的TPMT基因多态性或TPMT酶活性降低尚存争议，因为TPMT基因型正常的患者仍会出现骨髓抑制和肝毒性。然而，很多临床医生在开始硫唑嘌呤治疗前，会进行其中一项TPMT检测。尚不清楚TPMT酶活性水平高能否识别需要更高硫唑嘌呤剂量以达到治疗效果的患者。 (参见“巯嘌呤或硫唑嘌呤治疗炎症性肠病时巯嘌呤代谢物的监测和硫代嘌呤甲基转移酶检测”，关于‘TPMT测定’一节和“Pharmacology and side effects of azathioprine when used in rheumatic diseases”, section on ‘Pharmacogenetics and TPMT testing’)

对所有患者均测定基线全血细胞计数和血清白蛋白、转氨酶及肌酐水平。

硫唑嘌呤是一种致畸药物，所以育龄期妇女在硫唑嘌呤治疗期间应采取可靠的避孕措施。 (参见“抗炎药和免疫抑制药在妊娠期和哺乳期风湿性疾病患者的应用”，关于‘硫唑嘌呤和6-巯嘌呤’一节和“Pharmacology and side effects of azathioprine when used in rheumatic diseases”)

剂量和用法 — 硫唑嘌呤的起始剂量通常为50mg/d，一日1次，口服。为了降低胃肠道副作用的可能，应缓慢增加剂量，每2-3周增加25mg，直至达到目标剂量。通常的维持剂量为2mg/kg(最大日剂量为200mg)，除非患者有肾功能不全或不良反应而有必要使用较低剂量。我们要监测患者的白细胞计数，若白细胞计数降至4000/mm³，则降低硫唑嘌呤的剂量。可能直到患者接受3-6个月的治疗，才会出现明显的反应。 (参见“Pharmacology and side effects of azathioprine when used in rheumatic diseases”)

在调整剂量期间，应每周监测一次全血细胞计数(包括血红蛋白、白细胞计数和血小板计数)；在达到稳定剂量后，应每8-12周监测一次。关于肝酶检查的频率尚存争议。一个合理的方案是：在使用硫唑嘌呤治疗的最初数月内，每8-12周检测一次血清转氨酶，若前期检测正常，则之后的长期治疗期间可降低检测频率。 (参见“Pharmacology and side effects of azathioprine when used in rheumatic diseases”, section on ‘Pharmacogenetics and TPMT testing’和“巯嘌呤或硫唑嘌呤治疗炎症性肠病时巯嘌呤代谢物的监测和硫代嘌呤甲基转移酶检测”，关于‘总结与推荐’一节)

不良反应 — 胃肠道主诉(如，恶心、呕吐和腹泻)、皮疹、发热和不适是最常见的副作用。在进餐时服药可减少消化不良症状。血液系统副作用包括全系细胞抑制，这可能难以与结节病所致的骨髓抑制相区别。小部分患者出现肝功能指标升高，但很少报告有严重肝炎。在接受硫唑嘌呤和泼尼松治疗的肾移植患者中，已有之后出现恶性肿瘤风险增高的报道。 (参见“Pharmacology and side effects of azathioprine when used in rheumatic diseases”, section on ‘Adverse effects’)

来氟米特 — 来氟米特是一种与MTX相似的抗代谢药物，但它的胃肠道毒性较低。

有效性 — 支持使用来氟米特治疗肺结节病的证据仅限于一些病例系列研究以及一些肺外结节病病例有获益的间接证据[37-39]。在一项回顾性病例系列研究中，32例患者因肺或眼结节病而接受来氟米特单药治疗或来氟米特联合MTX治疗[37]。在17例来氟米特单药治疗患者中，12例出现完全或部分缓解。3例患者因为恶心而停用来氟米特，但未报道其他明显的副作用。在15例接受来氟米特联合MTX治疗的患者中，13例出现完全或部分缓解。在一项病例报告中，硫唑嘌呤和羟氯喹对一例有肺、鼻窦及皮肤结节病的患者无效，但来氟米特(20mg/d)对该患者有效[39]。该患者不能耐受MTX，但可耐受来氟米特且无副作用。

治疗前准备 — 在开始来氟米特治疗前，需要获得全血细胞计数、白蛋白、转氨酶、肌酐及乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的检查结果[22]。有基础肝病(如，转氨酶>2倍正常值上限)或有乙型或丙型肝炎慢性感染证据的患者，不适合接受来氟米特治疗。

推荐在使用来氟米特期间戒酒。

对于育龄期男性(和/或其女性伴侣)和女性患者，在来氟米特治疗期间及停药后长达2年内应采取可靠的避孕措施，除非其随后进行考来烯胺清除方案。 (参见“抗炎药和免疫抑制药在妊娠期和哺乳期风湿性疾病患者的应用”，关于‘来氟米特’一节)

剂量和用法 — 来氟米特的起始剂量通常为20mg/d，不给予负荷剂量。因为在治疗类风湿关节炎时，观察到给予100mg/d、持续3日的负荷剂量时，副作用发生率明显更高，所以我们不给予负荷剂量。另一种方案为，来氟米特的起始剂量为10mg/d，若患者可耐受此药物且疾病表现尚未得到控制，可将剂量增至20mg/d[37]。 (参见“来氟米特在治疗类风湿关节炎中的应用”，关于‘剂量及药动学’一节)

根据来氟米特治疗类风湿关节炎的经验推断，可能需要治疗6-12周才会出现肺功能的改善。

不良反应 — 来氟米特最常见的不良反应是恶心、腹泻、腹痛、肝毒性、皮疹和周围神经病变[40,41]。正在使用另一种肝毒性药物且有基础肝病(如，酗酒、病毒性肝炎和自身免疫性肝病)的患者，其出现肝毒性的风险更高。不良反应的发生频率可能受患者的细胞色素P450酶(CYP1A2)或二氢乳清酸脱氢酶(一种受来氟米特抑制的酶)基因位点的基因型影响[42,43]。然而，目前临床上尚不能检测这些基因型。 (参见“来氟米特在治疗类风湿关节炎中的应用”，关于‘不良反应’一节)

美国风湿病学会建议，对于使用来氟米特的患者，需要定期监测血清白蛋白、门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶的水平：最初3个月每2-4周一次、之后的3个月每8-12周一次，再之后每12周一次[22]。推荐在来氟米特治疗期间戒酒。

联合治疗 — 对于单用某种或分别使用两种上述二线免疫抑制剂无效的进行性肺结节病患者，通常的实践措施是将两种药物联用，如MTX和来氟米特[44]。例如，在一项开放性研究中，17例使用MTX联合来氟米特治疗的多器官受累结节病患者中，15例有效[37]。或者，也可将肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNFa)拮抗剂英夫利西单抗与一种上述二线治疗药物联用，如下文所述。 (参见下文‘肿瘤坏死因子拮抗剂’)

抗疟药 — 氯喹和羟氯喹是具有免疫调节性质的抗疟药。然而，氯喹用于治疗肺结节病的临床经验有限，且尚未评估该药与其他治疗肺结节病药物相比的相对有效性。由于该药物治疗的获益有限且有很大毒性，我们避免使用该药治疗，但其他疗法无效或有禁忌证的情况除外。

有效性 — 氯喹最常用于治疗皮肤结节病[45,46]，但已有数项报道描述将该药用于肺结节病患者[9,47-53]。例如，一项试验纳入23例活检确诊肺结节病的有症状患者，使用氯喹治疗6个月，然后将患者随机分配至氯喹维持治疗组或观察组[53]。在平均随访20个月期间，发现氯喹维持治疗组患者的FEV1和复发率的改善与观察组的差异虽然小、但有统计学意义。在治疗皮肤结节病方面，氯喹的有效率似乎高于羟氯喹[54]。

剂量和用法 — 在开始使用抗疟药治疗前，必须确定葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD)的水平；若患者缺乏G6PD，则不能使用这类药物。对于G6PD水平正常的患者，氯喹的剂量约为250mg/d，最大日剂量小于等于2.3mg/kg(以真实体重计)。一旦病情稳定后，若还需要持续治疗，则改为隔日疗法。

不良反应 — 抗疟药的主要不良反应是不可逆的视网膜病变和失明。因此，需要由眼科医生进行基线眼科检查，并在治疗期间每6-12个月复查，以避免药物相关的毒性视网膜炎和角膜病变[5]。隔日疗法可尽量降低眼毒性风险。

恶心是限制剂量的常见问题。

肿瘤坏死因子拮抗剂 — 在结节病中，认为细胞因子TNFα通过其在维持肉芽肿形成中的作用而加速了炎症过程。因此，使用具有阻滞TNFα作用的药物，可能有益于结节病治疗。由于这类药物的潜在毒性，我们将该类药物仅用于尽管接受了糖皮质激素(如，泼尼松≥15mg/d)以及至少一种二线免疫抑制药物治疗(如，MTX、硫唑嘌呤、来氟米特)、但仍有持续性疾病的患者[4,55,56]。

有效性 — 关于TNFα拮抗剂治疗结节病有效性的研究，得出的结果不同。

●英夫利西单抗(即Remicade)是一种嵌合型人源化单克隆抗体，可使TNFα无效。已在糖皮质激素疗法难治的肺和肺外结节病患者中对该药进行了研究[57-63]。一项双盲试验纳入138例慢性肺结节病患者，将其随机分配至3组，分别输注安慰剂、低剂量英夫利西单抗(3mg/kg)或较高剂量英夫利西单抗(5mg/kg)，在基线和第2、6、12、18及24周给药[61]。在第24周和52周时进行评估：低剂量英夫利西单抗组患者的预计用力肺活量(forced vital capacity, FVC)百分数较基线值增加，而安慰剂组患者无增加。治疗组中报告发生不良事件的患者比例相近；最常见的不良事件是上呼吸道感染、咳嗽、呼吸困难和支气管炎。

对于上述英夫利西单抗试验，已有人批评其效应量小且无临床意义，尽管该疗法确实识别了可能获益更多的患者亚组[61,64]。例如，将92例长期糖皮质激素治疗无效的肺外结节病患者随机分配至接受英夫利西单抗或安慰剂治疗，持续24周[65]。观察到英夫利西单抗治疗组有轻度改善，虽然这一改善在为期24个月的随访期间并未维持。尚未充分研究长期英夫利西单抗治疗。以肺外结节病为主的患者似乎从长期治疗中获益最大[63]。

初步证据表明，有外周血CD4+T淋巴细胞减少且常规免疫抑制无效的结节病患者亚组，英夫利西单抗治疗更可能有效[66]。在5例有此表型的连续患者中，用英夫利西单抗治疗纠正了CD4+淋巴细胞减少，且所有患者都报告至少有一个结节病临床表现得到改善。还需要其他关于这些患者CD4+淋巴细胞减少原因的研究，以及利用CD4+淋巴细胞减少作为英夫利西单抗疗效的生物标志物的研究。

●阿达木单抗(即Humira)是一种完全人源化抗-TNFα抗体。一些病例报告和小型病例系列研究，已描述使用阿达木单抗治疗肺外结节病获得改善[67-71]。

●依那西普(即Enbrel)是一种可溶性TNFα受体融合蛋白，其可与TNFα结合，且半衰期比天然的可溶性受体更长。一项初步临床试验纳入进行性Ⅱ期或Ⅲ期结节病患者，评估了依那西普。该试验在17例患者入组后停止，当时在区间评估时观察到11例参与者出现治疗失败[72]。治疗失败定义为进行性临床恶化、需要使用其他免疫抑制药物或出现不可耐受的副作用。在另一项试验中，依那西普并未显示出能改善慢性眼部病变[73]。基于上述结果，似乎不需要进行该药用于治疗进行性肺结节病的更大型试验。

●戈利木单抗是一种人源化抗TNFα抗体，已发现其治疗类风湿关节炎有效。一项该药用于治疗结节病的临床试验正在进行中。

治疗前准备 — TNFα拮抗剂治疗时出现多种潜伏性感染(包括结核和乙型肝炎)再激活。

在开始TNFα拮抗剂治疗前，需询问患者关于结核感染的危险因素，并进行结核菌素皮肤试验(PPD)或外周血干扰素释放试验。对于既往接种了卡介苗(Bacille Calmette-Guerin, BCG)的患者，干扰素释放试验有助于区别结核感染和卡介苗接种反应。 (参见“无HIV感染成人中潜伏结核感染的诊断(结核病筛查)”和“Tumor necrosis factor-alpha inhibitors and mycobacterial infections”, section on ‘Screening and prevention’和“Interferon-gamma release assays for diagnosis of latent tuberculosis infection”)

已有英夫利西单抗治疗后乙型肝炎发作的记载，但是关于丙型肝炎患者使用英夫利西单抗的小型研究，并未显示出该药可激活丙型肝炎或使病毒载量增加。我们需询问患者关于肝炎病毒感染的危险因素，并进行乙型肝炎和丙型肝炎的血清学检查。血清学检查应包括HBsAg、抗HBc和抗HCV的评估。若HBsAg检测结果为阳性，进一步检查应包括：乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus e antigen, HBeAg)、乙型肝炎病毒e抗体(hepatitis B virus e antibody, 抗HBe)和乙型肝炎病毒DNA水平。 (参见“肿瘤坏死因子-α抑制剂：不良反应概述”，关于‘肝毒性’一节和“Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Bacterial, viral, and fungal infections”, section on ‘Viral infections’)

剂量和用法 — 英夫利西单抗的剂量为3-5mg/kg，静脉输注，第0、2、6和12周给药一次[60-62,66]。尚不明确随后的最佳给药频率。在类风湿关节炎患者和克罗恩病患者中，安排进行维持治疗(如，每6-8周)似乎比不进行维持治疗更有效。尚不明确尝试使用英夫利西单抗治疗肺结节病的最佳持续时间，但根据该药在244例类风湿关节炎患者中的疗效，试用6个月的效果优于试用3个月[74]。 (参见“英夫利西单抗在克罗恩病中的应用”和“肿瘤坏死因子抑制剂应用于类风湿关节炎的随机临床试验”，关于‘英夫利昔单抗和相关制剂’一节)

阿达木单抗通过皮下注射给药。尚不明确其治疗肺结节病的最佳剂量，但在病例报告中的使用剂量为40mg，一周1次或隔周1次[67-69]。用于治疗其他炎症性疾病时，常用剂量为40mg，隔周1次；有时起始剂量为80-160mg(皮下注射，24小时分4次给药)。 (参见“阿达木单抗对成人克罗恩病的治疗作用”，关于‘给药’一节)

与其他药物联用 — 在类风湿关节炎或克罗恩病患者中，使用英夫利西单抗与MTX或硫唑嘌呤联合治疗，似乎可抑制针对英夫利西单抗的抗体形成，且能改善病情控制。然而，与单用英夫利西单抗相比，对这些疾病采用联合治疗时出现严重感染和恶性肿瘤(淋巴瘤)的风险似乎更高。在这些治疗选择中，关于结节病的数据并不足以做出明确的推荐。 (参见“英夫利西单抗在克罗恩病中的应用”，关于‘免疫抑制剂联合IFX的使用’一节和“肿瘤坏死因子抑制剂应用于类风湿关节炎的随机临床试验”，关于‘英夫利昔单抗和相关制剂’一节)

我们通常单用英夫利西单抗或将其与低剂量的糖皮质激素联用作为结节病的初始治疗，而不是加用另一种二线治疗药物来阻止抗体形成。  

不良反应 — 使用TNFα拮抗剂时出现的主要不良反应是患者的感染易感性增加(尤其是对分枝杆菌感染和侵袭性真菌感染)和输液反应。在各项研究中报道的其他副作用包括脱发、口腔假丝酵母菌病、蜂窝织炎、肺炎、视野缺损、致死性肺栓塞和发生与循环抗心磷脂抗体相关的高凝状态(每种副作用都发生于1例患者)[57-60,62]。 (参见“肿瘤坏死因子-α抑制剂：不良反应概述”和“Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Bacterial, viral, and fungal infections”和“Tumor necrosis factor-alpha inhibitors and mycobacterial infections”和“Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Risk of malignancy”)

在抗-TNFα用于治疗其他疾病期间，有发生与结节病相一致的非干酪样肉芽肿的报道[75-78]。这些肉芽肿已出现于皮肤、肺及淋巴结。这些结节病样疾病表现通常在停用抗-TNFα制剂后消退，虽然部分患者也接受了糖皮质激素治疗。

其他可能的治疗 — 基于部分药物的作用机制，已有人提出将这些药物用于治疗结节病，但由于缺乏充分的数据支持其使用或其副作用特点，所以并未将其常规用于肺结节病的治疗。

环磷酰胺 — 在结节病治疗中，很少将环磷酰胺用作糖皮质激素助减剂[79,80]。由于环磷酰胺的毒性特点，该药通常仅作为尽管使用了糖皮质激素和一种更常用的免疫抑制剂后病情仍然加重的患者的“三线”药物。 (参见上文‘最常使用的药物’)

●作用机制–环磷酰胺是一种氮芥类烷化剂。该药本身没有活性，被细胞色素P-450系统代谢为活性代谢产物。这些代谢产物可降低淋巴细胞的数量和功能，可能还具有抗炎作用。 (参见“General toxicity of cyclophosphamide in rheumatic diseases”)

●剂量和用法–环磷酰胺通常口服给药，一日1次。我们通常以25-50mg/d作为起始剂量，之后逐渐加量(每次增加25mg)，旨在降低并维持白细胞(white blood cell, WBC)计数处于4000-7000/mm³。应在最初的6-12周每2周检测一次白细胞计数，之后至少一个月1次。我们不会让环磷酰胺的剂量超过150mg/d，即使患者的白细胞计数维持在7000/m³左右；因为根据我们的临床经验，该剂量的副作用发生率较低且临床有效性并未降低。静脉间歇性(“脉冲式”)给予环磷酰胺以治疗结节病的经验很少。这种给药方法偶尔用于难治性或进行性疾病患者。环磷酰胺的常用剂量为500-1000mg，静脉给药，持续30-60分钟，每2-4周一次；准确的剂量需根据患者年龄、治疗期间的肌酐清除率及外周血白细胞计数来计算。静脉给予环磷酰胺将单独作更详细的讨论。 (参见“环磷酰胺在风湿性疾病和肾脏疾病中使用的一般原则”)

通常在开始环磷酰胺治疗后至少3-6个月获得良好的疗效，不论其是否与低剂量糖皮质激素联用。

●不良反应–可观察到血液系统所有细胞系减少，出现这些情况需要调整剂量。如上所述，我们会调整环磷酰胺的剂量，以维持白细胞计数为4000-7000/mm³。其他毒性包括感染、出血性膀胱炎、口炎、恶心、腹泻、肝毒性(罕见)和膀胱癌的风险增加。降低出血性膀胱炎风险的策略包括：建议患者每天至少饮8杯水(8盎司/杯)以达到强迫利尿，且每月监测1次尿液是否出现红细胞或其他异常。 (参见“General toxicity of cyclophosphamide in rheumatic diseases”)

环磷酰胺可引起男女不育不孕。环磷酰胺可能具有致畸性，故育龄期妇女应在用药期间采取可靠的避孕措施。 (参见“抗炎药和免疫抑制药在妊娠期和哺乳期风湿性疾病患者的应用”，关于‘环磷酰胺’一节)

内皮素受体拮抗剂 — 已有人提出，内皮素受体拮抗剂的抗纤维化作用可能有益于出现纤维化的间质性肺疾病的治疗。一项评估内皮素受体拮抗剂波生坦治疗进行性肺结节病(伴或不伴肺动脉高压)患者的试验被终止，因为难以募集患者。另一项关于波生坦治疗结节病伴肺动脉高压的研究正在进行中。 (参见“间质性肺疾病相关性肺动脉高压”，关于‘治疗’一节)

吗替麦考酚酯 — 吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)是一种淋巴细胞增殖和活性的抑制剂，已用于治疗风湿性疾病相关的多种间质性肺疾病。然而，有关使用MMF治疗结节病的数据有限，并且该药对肺结节病的作用还需要进一步研究。

●一项回顾性研究纳入37例肺结节病患者，这些患者均为既往采用免疫抑制剂治疗无效或曾出现不良事件而有必要停用该药，结果发现，加用MMF与泼尼松剂量减少有关(一年减少了5.6mg)[81]。将该患者组看作一个整体时，MMF与肺功能改善无关。一项亚组分析中，在因对既往免疫抑制剂不耐受(而不是因治疗失败)而接受MMF的患者中，可观察到FVC和DLCO有改善的趋势。

●一项病例系列研究中，10例经活检证实为肺部结节病的患者在接受泼尼松治疗的基础上加用MMF治疗，中位治疗时间为31个月；MMF的血浆谷浓度为1-3mg/dL[82]。在整个治疗过程中，有4例患者的症状、放射影像学异常和肺功能得到改善，另外6例患者的病情保持稳定。FVC平均改善了8.5%，范围为-2%至16%。同时给予的泼尼松的剂量稍有减少，从平均14mg/d减少到平均6mg/d。

●纳入有皮肤、中枢神经系统和肾结节病患者的病例系列研究已报告了MMF的获益[83-86]。在一项病例报告中，对于糖皮质激素和MMF治疗无效的皮肤和骨髓结节病患者，MTX联合MMF治疗有效[87]。 (参见“皮肌炎和多发性肌炎相关性间质性肺疾病的治疗”，关于‘吗替麦考酚酯’一节和“神经系统结节病”，关于‘其他免疫调节疗法’一节)

与其他免疫抑制剂治疗相比，使用MMF治疗时较少发生中性粒细胞减少，但也可能发生。恶心和腹泻可能具有剂量限制性。MMF治疗需要仔细制定给药方案并进行监测，以避免出现毒性。MMF的初始剂量选择和监测将单独介绍。 (参见“吗替麦考酚酯治疗风湿性疾病的药理学及不良反应”，关于‘药物剂量及监测’一节)

需要进一步研究来明确MMF在治疗肺结节病的作用。

己酮可可碱 — 己酮可可碱是一种黄嘌呤类药物，具有血液流变学活性(改善血流)，所以该药可用于治疗血管功能不全疾病。此外，该药可通过结节病患者的肺泡巨噬细胞抑制TNFα的合成，这可能抑制肉芽肿的形成和持续存在[88,89]。因此，有人假设己酮可可碱对结节病患者可能有效；然而，该药在该病中的应用仍为试验性的。

●有效性–在一项初步研究中，23例未经治疗的活动期结节病患者接受己酮可可碱治疗；观察到11例患者出现改善，另有7例患者病情维持稳定且无恶化[90]。3例患者因为胃肠道副作用而停止治疗。3例糖皮质激素难治性患者在糖皮质激素治疗方案中加用己酮可可碱治疗后病情出现改善。在另一项试验中，将27例肺结节病患者随机分配至泼尼松与己酮可可碱联用组或泼尼松单药治疗组；结果发现己酮可可碱对肺功能参数或呼吸困难并无益处，虽然一项事后分析发现，联合治疗组中的结节病加重率及泼尼松剂量均降低[91]。

●副作用–己酮可可碱的主要副作用是胃肠道反应，这与其他黄嘌呤药物相似[90,91]。 (参见“下肢慢性静脉疾病的内科治疗”，关于‘己酮可可碱’一节)

避免使用的药物 — 许多药物有很大毒性和/或没有足够的证据支持其对肺结节病有益，因而需避免使用这些药物。

秋水仙碱 — 秋水仙碱有多种作用，包括阻止细胞分裂、抑制粒细胞迁移和抑制数种蛋白质从细胞中释放。它还可能会干扰成纤维细胞分泌胶原，且可能会通过增强胶原酶的作用而增加胶原降解。秋水仙碱可能对结节病关节炎有益(基于病例系列研究)，但不用于肺结节病的治疗。  

秋水仙碱的副作用包括恶心、呕吐、腹痛和腹泻。

苯丁酸氮芥 — 苯丁酸氮芥很少用于治疗难治性肺结节病[29,92-95]。苯丁酸氮芥在肺结节病治疗中的临床经验有限，且尚未评估该药与其他治疗相比的相对有效性。鉴于该药物的获益有限且毒性较大，我们会避免使用该药物，但患者经其他治疗无效或禁用其他治疗的情况除外。 (参见“General toxicity of cyclophosphamide in rheumatic diseases”)

●作用机制–苯丁酸氮芥是一种氮芥相关的烷化剂。大剂量使用该药时，可抑制所有的骨髓细胞，在结节病中的治疗策略，是在抑制其他骨髓细胞之前通过减少淋巴细胞来选择性抑制免疫功能。

●有效性–支持使用苯丁酸氮芥治疗结节病的证据有限。在一项报告中，10例进行性结节病患者接受苯丁酸氮芥单药治疗或苯丁酸氮芥联合糖皮质激素治疗[92]。8例患者出现一定程度的改善，且这些改善可能归因于苯丁酸氮芥。有反应的患者在开始苯丁酸氮芥治疗的3个月内出现获益。

●不良反应–骨髓功能通常在停药后很快恢复，但也有患者出现不可逆性骨髓衰竭的报道。苯丁酸氮芥导致肿瘤形成(白血病及其他肿瘤)的比例令人担心，这限制了其在非肿瘤性疾病中的潜在应用。其他副作用包括恶心、呕吐、肝毒性、皮炎和不孕不育。

环孢素 — 环孢素是一种真菌衍生的环肽，主要用于预防同种异体移植的排斥反应。此外，环孢素也能有效治疗T细胞介导的疾病，如葡萄膜炎、银屑病、类风湿关节炎和原发性胆汁性胆管炎。然而，由于临床经验有限和已知的毒性，环孢素在肺结节病治疗中的应用仍为试验性的[96-100]。

●作用机制–环孢素通过干扰淋巴因子的合成而抑制T细胞。已知其可抑制抗体对T细胞依赖性抗原的应答、迟发型超敏反应及同种异体移植排斥反应。 (参见“环孢素和他克莫司的药理学”)

因为环孢素对T淋巴细胞激活具有特异性抑制作用，所以有人提出环孢素可抑制结节病患者肺内的活化T细胞[98]。这一作用已在体外试验中得到证实：将环孢素加入从活动期结节病患者的肺部获得的T细胞中，可抑制这些细胞自发释放IL-2和单核细胞趋化因子，并抑制其自发复制。

●有效性–使用环孢素治疗肺结节病的有限临床经验并未显示使用该药在控制疾病方面有显著改善。例如，一项开放性研究纳入37例活检证实有结节病且存在呼吸功能恶化的患者，将这些患者随机分配至泼尼松组或泼尼松联合环孢素组(调整环孢素的剂量，使其谷浓度维持在100-200ng/mL)[100]。在治疗开始后的3、9或18个月时，两组之间综合结局测量指标的差异无统计学意义，环孢素治疗组的患者明显更常出现副作用(如，多毛症、感觉异常和高胆固醇血症)。这可能由于研究环孢素应用的小型试验的检验效能不足以检出环孢素治疗的有益效应，或可能由于仅有特定亚组的患者将从治疗中获益。

●不良反应–主要的不良反应包括肾功能障碍、震颤、多毛症、高血压和牙龈增生。治疗性使用环孢素，不会引起明显的骨髓毒性。多种药物会干扰环孢素的代谢。 (参见“环孢素和他克莫司的肾毒性”和“环孢素和他克莫司的药理学”，关于‘副作用’一节)

非甾体类抗炎药 — 虽然布洛芬、吲哚美辛或水杨酸盐类可能有助于减轻结节病的急性炎症性症状或全身症状(如，关节炎和发热)，但并不推荐这些药物治疗肺结节病。

四环素类抗生素 — 四环素类抗生素(如，多西环素、米诺环素)已用于治疗皮肤结节病，疗效不一[101]；不过目前尚无充分的获益证据支持这些药物治疗肺结节病。 (参见“结节病的皮肤表现”)

沙利度胺 — 沙利度胺具有抗TNFα的活性，已用于治疗一些患者的皮肤结节病[102,103]。然而，该药对肺结节病似乎并无益处[104]。在一项开放性研究中，10例糖皮质激素依赖型肺结节病患者接受了沙利度胺200mg/d治疗24周[104]。结果发现，这些患者的呼吸困难、肺功能或生存质量并无显著改善。其中9例患者因出现过度嗜睡、便秘和周围性神经病变等副作用，而需要减少沙利度胺的剂量。由此可见，患者不太可能耐受治疗肺结节病所需的高剂量沙利度胺。

机会性感染 — 结节病患者很少发生机会性感染并发症(如，隐球菌病)[6,105]。然而，因为机会性感染是免疫抑制治疗的副作用之一，例如糖皮质激素类(20mg/d)联合另一种免疫抑制剂(如，MTX、硫唑嘌呤、来氟米特或TNF拮抗剂)，所以临床医生监测这类患者是否有可能发生机会性感染非常重要。这些治疗相关的感染类型和预防性治疗的适应证将单独讨论。 (参见“糖皮质激素对免疫系统的影响”，关于‘感染风险’一节和“非HIV感染者肺孢子菌肺炎的治疗与预防”，关于‘适应证’一节和“Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Bacterial, viral, and fungal infections”)

疗效评估 — 上述任何药物的疗效评估方法，与评估糖皮质激素治疗肺结节病的方法相同。 (参见“肺结节病的糖皮质激素疗法”，关于‘评估治疗反应’一节)

一般而言，治疗的效果良好定义为：

●症状减轻，尤其是呼吸困难、咳嗽、咯血、胸痛或乏力。

●异常影像学表现减轻或消失。

●生理学指标改善，例如FVC或肺总量(total lung capacity, TLC)至少增加10%-15%或弥散量(DLCO)至少增加20%。

●气体交换改善[动脉血氧分压(PaO₂)至少增加4mmHg或静息或运动时的肺泡-动脉氧分压差至少下降4mmHg]。

●对于既往有进行性疾病的患者，肺功能指标或反映疾病活动度的其他参数不再进一步下降且维持3-6个月，也应考虑为治疗有效。

有时反映疗效的参数相互矛盾，需要临床判断来决定这些变化是反映真正的恶化还是改善。一般而言，症状变化的权重高于其他参数变化的权重。

除了评估疗效外，还需定期监测患者是否出现结节病新发肺外表现。监测方法参见其他专题。 (参见“肺结节病的临床表现与诊断”，关于‘监测’一节)

肺移植 — 对于肺结节病引起晚期肺纤维化且伴有肺动脉高压的患者，肺移植可能是其长期存活的唯一希望[7,106,107]。考虑进行肺移植的患者，通常有影像学Ⅳ期疾病(即，晚期纤维化改变、蜂窝征、肺门回缩及囊性改变)且为美国纽约心脏协会(New York Heart Association, NYHA)分级Ⅲ级或Ⅳ级。肺结节病患者接受肺移植后的生存率，与因其他适应证而行肺移植患者的生存率相当[108-110]。 (参见“肺移植：概述”)

关于结节病患者行肺移植最佳时机的数据有限。支持患者行肺移植的参数包括FVC低于1.5L(或<预计FVC的50%)，以及出现结节病所致的氧依赖或肺动脉高压，因为在不接受肺移植的情况下，这些特征与患者的1年死亡率升高有关[111,112]。 (参见“肺移植：受体选择的一般指南”)

在决定是行单肺还是双肺移植时，若存在足分枝菌病或有明显的支气管扩张，则可能需要双肺移植[108]。此外，足分枝菌病患者可能需要特定的个体化抗真菌治疗[113,114]。在进行肺移植手术之前，必须仔细评估肺外结节病的程度。尤其是心脏受累的情况，因为心脏受累可能提示单独进行肺移植术的风险较高，或提示需要同时进行心肺移植。心肺移植会增加移植术后的短期死亡风险，虽然心肺移植的长期结局与双肺移植相当[108,115]。 (参见“肺移植：受体选择的一般指南”，关于‘慢性感染或定植’一节和“心脏结节病”，关于‘手术与移植’一节)

在结节病患者行同种异体肺移植后，已有出现提示疾病复发的无症状性非干酪样肉芽肿病灶的报道[116-120]。然而，复发性结节病所致的临床上明显的器官功能障碍是罕见的，且结节病复发证据通常在3个月内消失，在随访期间无相关的临床后遗症[106,107,110,118]。

在结节病患者、特发性肺纤维化患者和慢性阻塞性肺疾病患者中，移植后的急性排斥反应发生率相近，闭塞性细支气管炎综合征的发生率也相近，尽管这与旧文献中的观察结果相反[110,117,118,120,121]。

临床试验 — 可在以下网址找到关于肺结节病临床试验治疗的信息http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=pulmonary+sarcoidosis。

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“患者教育：结节病(基础篇)”)

●高级篇(参见“Patient education: Sarcoidosis (Beyond the Basics)”)

总结与推荐

●大多数肺结节病患者或者根本不需要治疗，或者使用全身性糖皮质激素治疗的效果良好。然而，可多达10%的患者会发生进行性和失能性器官衰竭。对于这些患者，除糖皮质激素以外的强化治疗通常包括免疫抑制剂。 (参见上文‘引言’)

●在开始肺结节病的强化治疗前，我们会研究全身性糖皮质激素治疗期间缺乏临床改善的可能原因，例如患者不依从治疗、共存疾病和终末期纤维化。(参见上文‘适应证’)对于难治性肺结节病患者，所有其他治疗药物都会带来巨大的毒性风险，特别是骨髓抑制、肝毒性和机会性感染。在开始甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤或来氟米特治疗前，需获得基线全血细胞计数及血清转氨酶、白蛋白和肌酐水平。开始MTX或来氟米特治疗前，需评估有无乙型肝炎或丙型肝炎感染。 (参见上文‘最常使用的药物’)

●使用其他治疗药物的适应证包括：糖皮质激素治疗无效、不可耐受糖皮质激素的副作用，或在已记录有至少一种糖皮质激素治疗不良反应的患者中无法将糖皮质激素逐渐减量至低于10-15mg/d。 (参见上文‘适应证’和“肺结节病的糖皮质激素疗法”)

●对于全身性糖皮质激素难治的肺结节病患者，我们建议加用另一种免疫抑制剂(Grade 2B)；选择包括甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤)、来氟米特或一种抗疟药。MTX通常是首选药物，因为该药用于治疗肺结节病的临床经验更多。若MTX无效或患者不能耐受，我们通常用硫唑嘌呤或来氟米特替代MTX。在大多数情况下，我们持续使用低剂量的糖皮质激素[0.25mg/(kg·d)，通常每日总剂量低于20mg]。 (参见上文‘最常使用的药物’)

●对于因不良反应而需停止糖皮质激素治疗的活动期肺结节病患者，我们建议使用一种二线免疫抑制剂[如，甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、来氟米特、抗疟药]来替代糖皮质激素(Grade 2B)。 (参见上文‘最常使用的药物’)

●对于试用一种或两种二线免疫抑制剂(不论是单用还是与糖皮质激素联用)无效的患者，下一步治疗方案或者是两种二线免疫抑制剂联用，或者加用肿瘤坏死因子α(TNFα)拮抗剂英夫利西单抗。通常根据个体患者的药物治疗相关不良反应史、药物的临床经验及患者偏好来指导选择。 (参见上文‘联合治疗’和‘肿瘤坏死因子拮抗剂’)

●在开始肿瘤坏死因子α(TNFα)拮抗剂治疗前，需要询问患者关于结核病的危险因素，并进行结核菌素皮肤试验或外周血干扰素释放试验进行筛查。还要询问患者关于乙型肝炎和丙型肝炎的危险因素，并进行乙肝抗原(HBsAg)、抗乙型肝炎病毒核心抗体(抗HBc)和抗丙型肝炎病毒抗体(抗HCV)检测，以筛查是否存在这些感染。 (参见上文‘肿瘤坏死因子拮抗剂’和“Interferon-gamma release assays for diagnosis of latent tuberculosis infection”)

●有几种建议用于肺结节病治疗的药物仍为试验性(如，内皮素受体拮抗剂和己酮可可碱)，或因其副作用而不常使用(如，环磷酰胺)。吗替麦考酚酯(MMF)治疗肺结节病的作用需要进一步研究。 (参见上文‘其他可能的治疗’)

●鉴于缺乏足够的支持性数据及这些药物的不良反应，有人提议用于肺结节病治疗但现在要避免使用的药物包括：秋水仙碱、苯丁酸氮芥、环孢素、非甾体类抗炎药、四环素类抗生素和沙利度胺。 (参见上文‘避免使用的药物’)