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引言 — 曾经认为失眠是一种继发于躯体疾病、精神障碍、睡眠障碍或药物治疗的睡眠紊乱，并会随着对基础疾病的治疗而改善[1]。但是，过去20年的证据表明这种观点是不正确的。

目前认为，失眠通常是一种独立的障碍[2,3]。失眠可在没有共病的情况下发生，或虽然已治疗了共病，仍可能持续存在失眠。可能有必要对失眠和共病均给予治疗。由于失眠可诱发、加重或延长共病，所以治疗失眠可能改善共病[4-7]。

本专题将介绍失眠的治疗。失眠的定义、类型、流行病学、临床特征、结局和诊断性评估见其他专题。 (参见“失眠概述”和“失眠的临床特征和诊断”)

一般方法 — 所有失眠患者都应接受针对任何可能诱发或加重失眠的躯体疾病、精神障碍、物质滥用或睡眠障碍的治疗(表 1)。同时，他们也应接受关于睡眠卫生(表 2)和刺激控制(stimulus control)(表 3)的基本行为咨询。

有的患者有持续失眠并导致其十分痛苦，需要给予其他干预措施，治疗方法包括行为治疗、药物治疗或二者合用：

●除了睡眠卫生和刺激控制，行为治疗还包括放松疗法、睡眠限制治疗、认知治疗和失眠的认知行为治疗(cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I)[8]。并不是所有医疗中心都能提供这些治疗。 (参见下文‘行为治疗’)

●获得批准用于治疗失眠的药物包括苯二氮卓类、非苯二氮卓类镇静剂、褪黑素受体激动剂、抗抑郁药和食欲素拮抗剂。 (参见下文‘药物治疗’)

●联合治疗包括在治疗开始时给予CBT-I和一种药物，通常持续6-8周，然后在继续CBT-I的同时，逐渐减少药物剂量至停药或按需用药(参见下文‘联合治疗’)。在开始行为治疗之前使用药物，似乎没那么有效[9]。

根据患者的价值观和喜好、高级行为治疗是否可行、失眠的严重程度和影响、潜在的获益和风险的比较、费用和不便之处，治疗的选择应个体化。对于大多数患者，我们建议将CBT-I作为初始治疗，而不是先采用药物治疗，因为短期研究发现这两种方法均有效，但药物的副作用风险较高且对使用超过1年的评估不充分。然而，在某些区域和对于某些患者群体，行为治疗的途径可能受限。美国睡眠医学学会的临床实践指南[10]和美国医师协会的临床实践指南[8,11]支持优选CBT-I或其他行为治疗作为初始治疗，而不是先采用药物治疗。

治疗决策也必须考虑到未治疗的慢性失眠可能出现的健康风险，包括生活质量下降、发生精神科共病和物质滥用的风险升高、日常体能状态下降，以及慢性失眠与发生心血管并发症及全因死亡风险之间的关联。 (参见“失眠概述”，关于‘后果’一节)

临床实践中，初始治疗通常包括睡眠卫生指导和刺激控制疗法。如果随访表明还需进一步治疗，则随后可能进行6周的更正式的CBT-I，单独进行或联合药物治疗。对治疗有效的患者(即报告夜间睡眠和日间功能受损均有改善)，可以在继续CBT-I时逐渐减少药物剂量或按需用药。停止治疗后症状复发的患者，可能需要进行重新评估是否需要进行多导睡眠图监测或额外的CBT-I(单独进行或联合药物治疗)。如果患者因自限性应激原导致短期失眠，则不采取上述方法；这类患者可从单纯的短期药物治疗中获益。

行为治疗 — 失眠的行为治疗包括睡眠卫生教育、刺激控制、放松、睡眠限制治疗、认知治疗和CBT[8]。行为治疗已取得成功的失眠患者，可能报告日间症状减少，且日间功能、生活质量和共病得到改善。行为治疗的耐受良好且发生不良反应的风险低，但在许多地方并不容易获得行为治疗。

超出指导睡眠卫生和刺激控制范围的行为治疗，通常要进行6-10次的系列治疗。证据显示，该疗法的成功与实施治疗的个人的经验相关[12]。

睡眠卫生 — 睡眠卫生是指有助于改善和维持良好睡眠的行为(表 2)[13]：

●睡眠的时间只要感到休息好就够了(成人通常为7-8小时)，然后就起床

●保持规律的睡眠时间表，尤其是早晨规律的苏醒时间

●尝试不要强制睡眠

●午餐后避免饮用含咖啡因的饮料

●避免在接近睡眠时间时饮酒(如下午晚些时候和傍晚)

●避免吸烟或其他的尼古丁摄入，特别是在傍晚

●根据需要调整卧室环境以减少刺激(如减少外界光线、关闭电视机或收音机)

●避免在睡前长期使用发光屏(笔记本电脑、平板电脑、智能手机或电子书)[14]

●睡前消除担忧或担心

●有规律地锻炼，每次至少20分钟，最好在睡觉的4-5小时以前进行[15]

●避免日间小睡，特别是超过20-30分钟或在日间较晚的时候小睡

尚未将单纯的睡眠卫生咨询直接与不采取干预措施或假干预进行比较。然而，有很多临床试验已将单纯的睡眠卫生咨询作为对照干预措施，并且发现这种方法可改善患者的睡眠，但不如药物治疗或CBT治疗[16-18]。

刺激控制 — 失眠患者可能将他们的床和卧室与担心不能睡着或其他觉醒事件联系起来，而不是与更愉快的睡眠期待相联系。一个人在床上尝试入睡的时间越长，这种联系就越强烈，导致入睡困难一直存在。

刺激控制疗法的目的就是通过增加入睡的可能性来打破这种联系(表 3)[19]。患者在感到困乏前不应该上床，且床应该主要用于睡眠(而不是用于阅读、看电视、进食或担忧)。他们醒着躺在床上的时间不应超过20分钟。如果在20分钟后仍然清醒，患者应离开卧室并进行放松，如阅读或听舒缓的音乐。此时，患者不应进行刺激或促使他们在半夜保持清醒的活动，如进食或看电视。此外，在没有感到疲倦和准备好睡觉前，不应该回到床上。如果他们回到床上且在20分钟内仍不能入睡，则重复上述过程。应该设定闹铃在每天早晨同一时间叫醒患者，包括周末。不允许日间小睡。

患者可能不会立即改善。不过，逐渐累积的睡意将促进连续的夜间睡眠。

随机试验已表明刺激控制疗法可改善睡眠，并且其作用可能长期持续[20-22]。一项研究显示，刺激控制疗法对还没有接受过药物治疗的失眠患者更有效[23]。

放松 — 可在每次睡眠之前实施放松治疗。放松治疗有2种常用方法：渐进性肌肉放松法和放松反应法。

●渐进性放松法的理论基础是个体可学会一次放松一处肌肉，直至放松整个身体，从面部肌肉开始，轻轻收缩肌肉1-2秒，然后放松。重复数次。同样的方法用于其他肌群，通常按以下顺序进行：颌和颈部、上臂、前臂、手指、胸、腹、臀部、大腿、小腿和足。必要时可以重复这一循环，持续约45分钟。

●开始进行放松反应法时可采取舒服的躺姿或坐姿。闭上眼睛，让放松的感觉传遍全身。采取放松的腹式呼吸模式。将思维从日常思绪中转移出来，重新定向到某种中性的精神集中点，如令人感到平静的词语或图象。

一项试验将57例失眠患者随机分配至接受渐进性放松治疗组或不接受治疗组[24]。结果发现，渐进性放松治疗改善了睡眠测量指标，但没有改善日间功能。另一项随机试验同样发现，与接受假治疗的患者相比，接受放松治疗的患者的睡眠测量指标有改善，但改善的程度轻微且不如CBT[25]。入睡前慢速呼吸是减少迷走神经活性的一种方法，研究已表明这种方法可改善睡眠参数[26]。

睡眠限制治疗 — 有些失眠患者在床上停留较长的时间以试图弥补失去的睡眠。这会导致昼夜节律改变及内稳驱力下降，使得在随后的夜晚更难入睡，并导致需要待在床上的时间甚至更长。睡眠限制治疗通过限制允许卧床的总时间(包括小睡和其他床外睡眠时间)来抵消这种趋势，以提高睡眠的驱动力[27]。这可巩固睡眠并提高睡眠效率(患者睡着的时间占卧床时间的百分比)。

睡眠限制治疗通过将卧床时间减少至与患者报告睡着的时间(通常根据患者完成的睡眠日记或日志确定)相等开始，但每晚不少于5小时(表 4)。患者需每天报告前一晚的睡眠时间及总卧床时间。临床医师据此计算出睡眠效率，即所报告的睡眠时间除以卧床时间。一旦睡眠效率超过85%，卧床时间就增加15-30分钟。重复这一过程直到患者报告有睡眠改善，不再有残余的日间睡意。然而，一些患者可能在很长一段时间内总卧床时间的仍为6小时或更短。治疗中不允许小睡。

为了提高依从性，需要仔细地向患者解释治疗的基本原理，并且提供一些照顾，以尽量增加睡眠能力且可被患者接受的方式，来决定并计划卧床时间。对于老年患者，即使限制其卧床时间也更难以维持睡眠，因此，对此类患者的标准要放宽。

2014年一篇系统评价研究了4项随机试验，这些试验都针对长期失眠，并将睡眠限制治疗作为单独的治疗与另一种干预或对照组相比较[28]。主观睡眠变量改善的加权效应量为中等至较大，与其他meta分析中CBI达到的相当[29,30]。在最大型的单个研究中，179例原发性失眠的老年人被随机分配至6周的睡眠限制治疗、刺激对照治疗、这两种治疗联合的综合行为干预或等待名单对照[31]。相对于对照组，所有治疗组中日记报告的睡眠结果均显著改善，且综合干预并未比单独的干预更有优势。效应量通常为中等至大量，且在治疗后3个月和12个月时仍能维持。

睡眠限制疗法可能的不良反应包括：日间困倦增加和反应时间变慢，及可能有双向障碍发作。 (参见下文‘不良反应’)

认知治疗 — 夜间清醒的患者通常会担心，如果没有获得充足的睡眠，第二天他们就会表现很差。这种担心可加重他们的入睡困难，导致不眠-担忧这种恶性循环。患者可能开始将他们生活中的所有负面事件，都归咎于睡眠不好。在认知治疗中，患者与治疗师一起合作来处理焦虑和不良思维，同时对失眠和睡眠需求确定一个符合实际的期待值。

认知行为治疗 — CBT-I是一种将前述几种方法结合起来并持续数周的治疗策略[32]。例如8次CBT-I的项目，可能包括1次引导性睡眠教育，之后2次治疗着重于刺激控制和睡眠限制。然后的2次重点在于认知治疗，之后的1次治疗是关于睡眠卫生。最后，可能是1次对既往治疗的回顾和整合，还有1次治疗则处理将来的问题(如应激和复发)[33]。鼓励患者在学习和应用这些不同策略时也要完成睡眠日志，这样可评估改善情况。

CBT-I是一种教育，其优势是向患者提供了能够在将来应用的工具。CBT-I的不足之处包括治疗时间长，以及熟练掌握所有治疗内容的临床医生相对较少。当由经验不够丰富的临床医生进行CBT-I时，其获益可能减少[12]。

中等至高等质量的随机试验已证明CBT-I是有效的[1,34,35]。2015年一篇meta分析研究了20项随机试验，对超过1100例参与者采用CBT-I治疗失眠；CBT-I治疗方法包括以下方法中的至少3项：认知治疗、刺激控制、睡眠卫生和放松疗法[35]。与非积极治疗对照相比，CBT-I改善了睡眠的各种结局测量结果，包括睡眠潜伏期(获得19分钟的改善)、入睡后苏醒时间(减少了26分钟)和睡眠效率(改善了10%)。在积极治疗期后，CBT-I的获益似乎仍持续存在。有关失眠合并躯体疾病、睡眠障碍或精神障碍患者的试验的meta分析的发现了相似结果[36,37]。

一些小型随机研究表明，其他的实施方法如电话CBT-I[38,39]和互联网CBT-I[40-43]可能是有效的治疗选择，这些方法可以克服传统CBT-I存在的获取困难和费用高这些缺点[44]。然而，还需要更大型的研究直接将这些方法与传统的CBT-I进行比较。一项小型试验纳入90例失眠患者，比较了面对面和在线指导CBT-I与等待名单对照，两种治疗方法都明显比等待名单对照更好，但面对面CBT-I与在线实施方法相比，前者的治疗效应更大且抑郁和焦虑结局更好[45]。

对于有药物治疗禁忌证或药物治疗更可能引起副作用的患者，如老年人、妊娠妇女或者有肾、肝或肺部疾病的患者，尤其推荐使用CBT-I。

其他方法 — 其他可能有用的失眠的行为疗法，包括正念冥想[46-49]和运动训练[50]。然而，一项小型随机试验针对老年人比较了太极和CBT-I，发现CBT-I对睡眠质量、疲劳和抑郁症状的改善效果较太极更好且更持久[51]。

不良反应 — 尚未充分研究行为治疗的不良反应，但其可与睡眠限制有关，应谨慎对待。睡眠限制通过引起睡眠剥夺(即，总睡眠时间减少而非增加)来减少睡眠潜伏期，并增加睡眠效率。一项研究显示，在4周的治疗期间，受试者报道存在睡意增加，并且反应时间变慢，之后在3个月时恢复至基线水平，此时卧床时间已增至约7个小时[52]。上述影响与慢性部分睡眠剥夺期间的表现相似，建议使用此疗法时，若卧床时间明显减少，应该密切监测患者并指导其避免进行危险活动和驾驶。对于本身有双向障碍的患者，应慎用睡眠限制，因为睡眠剥夺可触发躁狂发作[53]。

药物治疗 — 批准用于治疗失眠的药物或药物类别包括苯二氮卓类、非苯二氮卓类催眠药、褪黑素受体激动剂、多塞平和索沃瑞安[54]。要将药物治疗在睡眠质量和日间功能方面的潜在获益，与副作用及长期使用的躯体和精神性成瘾的风险相权衡。在某些临床情况下这些风险可能增加：

●妊娠–如果在妊娠早期使用镇静催眠药，可能增加胎儿畸形的风险。

●饮酒–使用镇静催眠药时不应饮酒，因为当中枢神经系统抑制物质合用时，都有发生过度镇静和呼吸抑制的风险。

●肾脏或肝脏疾病–大多数镇静催眠药由肝脏和肾脏清除。合并肾脏或肝脏疾病患者的代谢清除可能延迟，导致药物蓄积和过度镇静。

●肺疾病或睡眠呼吸暂停–许多镇静催眠药是呼吸抑制剂，可使阻塞性睡眠呼吸暂停或通气不足恶化。

●夜间决策者–对于夜间可能要进行重要决定的患者(如值班的临床医生或负责照顾年幼儿童的单身父母)，不应该使用镇静催眠药，因为这类药物可导致过度镇静并影响决策。

●老年人–老年人发生不良反应的风险增加，特别是75岁以上者。这是年龄增长相关的多种共病和中枢神经系统变化的共同结果。 (参见下文‘老年人’)

药物选择 — 直接比较不同药物治疗失眠的随机试验很少。苯二氮卓类和非苯二氮卓类的间接比较提示，这两类药物对入睡时间的影响是相似的，即将客观入睡时间减少约10分钟，主观入睡时间减少15-20分钟[55]。但是，苯二氮卓类更可能延长总睡眠时间，可能因其通常具有较长的半衰期[55,56]。

直接比较不同药物试验很少，其中一项试验纳入382例原发性失眠患者，这些患者以随机顺序接受6种干预措施，每种干预措施进行两晚，每两种干预措施之间有3-7日的清洗期[57]。药物包括安慰剂、右佐匹克隆(1mg、2mg、2.5mg和3mg)和唑吡坦(10mg)。与安慰剂相比，右佐匹克隆2.5mg和3mg减少了入睡后的中位觉醒时间，但唑吡坦和1mg及2mg的右佐匹克隆则没有这种作用。入睡后觉醒时间是指患者在入睡至最后早晨起床之间的总觉醒时间。直接比较右佐匹克隆(2mg和3mg)与唑吡坦发现，所有客观睡眠结局都没有差异。

大多数临床医生根据失眠类型(如入睡困难型或睡眠维持型)和药物作用持续时间来选择镇静催眠药：

●对于入睡困难型失眠患者，在最初尝试药物治疗时适合选择短效药物。此类药物可能改善失眠，次晨的残留嗜睡较少。短效药物(作用持续时间≤8小时)包括扎来普隆、唑吡坦、三唑仑、劳拉西泮和雷美替胺等。

●对于睡眠维持型失眠患者，在最初尝试药物治疗时，优选长效药物。长效药物包括唑吡坦缓释剂、右佐匹克隆、替马西泮、艾司唑仑、低剂量多塞平和索沃瑞安等。但是，这些药物可能增加宿醉性镇静的风险，必须警告患者这种可能性。

●对于在半夜清醒的患者，已研发出在夜晚使用的扎来普隆和一种专门的唑吡坦舌下片，该药的限制为给药后至少要卧床4个小时。

对失眠患者开具药物处方时，还需考虑的问题包括费用和不良反应。苯二氮卓类和较早的非苯二氮卓类药物(尤其是扎来普隆和唑吡坦)较其他非苯二氮卓类和雷美替胺便宜。不良反应将在下文讨论。 (参见下文‘风险和副作用’)

苯二氮卓类 — 苯二氮卓类药物是睡眠促进药物，通过与γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)A型受体中的几个亚型结合发挥作用[58]。这类药物可缩短入睡时间、延长2期睡眠时间、延长总睡眠时间，并可能轻度减少快动眼(rapid eye movement, REM)睡眠的相对量[59]。此外，它们还能减轻焦虑、损害记忆并具有抗惊厥的性质。

通常用于治疗失眠的苯二氮卓类药物包括三唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、替马西泮、氟西泮和夸西泮。这些药物之间的主要区别是作用持续时间不同。三唑仑是短效药，艾司唑仑、劳拉西泮和替马西泮是中效药，氟西泮和夸西泮是长效药(表 5)[59]。地西泮也属于长效药，但一般不用于治疗失眠，因为其作用持续时间长且可引起活性代谢物蓄积。老年患者应避免使用长效苯二氮卓类药物，因为此类药物在该患者人群中的不良反应风险增加[60]。

对随机安慰剂对照试验的meta分析显示，苯二氮卓类药物在改善睡眠持续时间和睡眠质量的同时，还可缩短入睡时间并减少觉醒次数[55,56,61,62]。与这些药物有关的典型改变包括：入睡时间减少大约10分钟，总睡眠时间增加30-60分钟[55,56]。

苯二氮卓类药物的副作用将在下文介绍。 (参见下文‘风险和副作用’)

非苯二氮卓类药物 — 非苯二氮卓类苯二氮卓受体激动剂的结构与苯二氮卓类不同，前者对一个GABA A型受体的靶向性更强。这类药物的特异性更高，结果就是其抗焦虑和抗惊厥的活性更低。

非苯二氮卓类药物似乎对主观和客观睡眠结局都有改善作用。具体而言，对随机、安慰剂对照试验的meta分析表明，非苯二氮卓类药物在改善睡眠持续时间和睡眠质量的同时，还可缩短入睡时间和减少觉醒次数[54-56,61-63]。与安慰剂相比，使用非苯二氮卓类药物的不良事件增加。

通常用于治疗失眠的非苯二氮卓类药物包括扎来普隆、唑吡坦、右佐匹克隆和唑吡坦缓释剂(表 6)：

●扎来普隆的半衰期非常短，约为1小时。因此，该药对入睡困难(即入睡困难型失眠)的患者有效，但对维持睡眠困难(即睡眠维持型失眠)的患者可能无效[64]。由于半衰期非常短，患者正常睡眠期后出现宿醉性困倦的可能性极低。偶见的副作用包括头痛、头晕、恶心、腹痛和嗜睡[58]。扎来普隆不适合长期使用。

●唑吡坦的半衰期为1.5-2.4小时，适用于短期治疗入睡困难型失眠[65]。最常见的副作用是头痛、头晕和嗜睡，进而可导致跌倒。唑吡坦未被批准长期使用。

对于难以吞服药丸的患者，唑吡坦还有可溶片及口腔喷雾剂可以选择。对睡眠维持型失眠，可在半夜使用可溶片(1.75-3.5mg)，但要求给药后至少有4小时可以睡觉的时间，而在驾驶前需要至少有5小时。2013年1月，美国FDA发布了关于唑吡坦的安全公告，推荐女性使用低于之前推荐剂量的唑吡坦[66]。这在男性中也应考虑。 (参见下文‘给药剂量注意事项’)

●唑吡坦缓释剂的半衰期也为1.5-2.4小时，但其释放持续时间更长。该药既可改善入睡困难型失眠，也可改善睡眠维持型失眠，同时避免了宿醉效应，但尚没有研究直接将其与唑吡坦普通剂型进行比较[67]。唑吡坦缓释剂的副作用相对少见，其中最常见的有头痛、嗜睡和头晕，进而可导致跌倒[58]。2013年1月，FDA推荐对女性使用低于之前推荐的剂量[66]。对男性也应考虑使用较低剂量。在随后的安全公告中，FDA增加了一项警告信息，即患者在使用唑吡坦缓释剂的第二日不应驾驶或从事其他需要保持完全精神警觉的活动，因为唑吡坦在次日仍保持较高水平，足以危害这些活动[68]。

停用该药物后的第1晚睡眠可能变差。唑吡坦缓释剂不限于短期使用，在大多数患者中几乎没有发现滥用或依赖的证据。然而，理论上长期使用这类药物可能形成习惯。 (参见下文‘非苯二氮卓类药物的不良反应’)

●在已获批准的非苯二氮卓类药物中，右佐匹克隆的半衰期最长，为5-7小时，对于老年患者，其半衰期可能延长至9小时。右佐匹克隆对入睡困难型失眠和睡眠维持型失眠都有效[69]。服用右佐匹克隆的患者可能报告有令人难受的金属味。报道的其他副作用与非苯二氮卓类药物为同一类(头痛、头晕、异态睡眠、某些患者有次日残留的功能受损)[58,70]。 (参见下文‘非苯二氮卓类药物的不良反应’)

停用该药物后的第1晚睡眠可能变差。右佐匹克隆不限于短期使用，且在大多数患者中几乎没有发现滥用或依赖的证据。然而，理论上长期使用这类药物可能形成习惯。

大多数临床试验评估的是短期治疗(如7日)，但也已进行了一些时间更长的临床试验。一项随机试验中，与安慰剂组相比，使用右佐匹克隆治疗6个月患者的生活质量改善、工作受限减少且睡眠改善[71]。这种疗效在整个试验期间及随后6个月的开放性延续期间一直持续。另一项随机试验纳入1018例失眠患者，与安慰剂相比，使用唑吡坦缓释剂治疗最长达6个月的患者，入睡情况、睡眠维持、晨间困倦、次日的注意力集中及工作表现均有改善[72,73]。

非苯二氮卓类的不良反应与苯二氮卓类相似，将在下文讨论。 (参见下文‘风险和副作用’)

褪黑素受体激动剂 — 雷美替胺是一种褪黑素受体激动剂。一项随机试验显示，短期应用雷美替胺可改善失眠患者的某些睡眠参数，但效应量相对较小。

2014年一项meta分析纳入11项试验、共计5700多例患者，发现与安慰剂相比，雷美替胺可明显改善主观入睡时间(缩短4.6分钟)和总睡眠时间(延长7.3分钟)，但其他参数的差异无统计学意义，包括主观总睡眠时间、觉醒次数和入睡后觉醒[74]。尽管大多数研究检验了对中年患者的短期治疗和结局[74]，少量单独的试验已证实主观获益可持续至少6个月，并且对较年长成人也有改善[75-79]。在一项开放性试验中，主观有效性持续至1年[80]。

虽然雷美替胺在美国和日本被批准使用，但欧洲药物管理局(European Medicines Agency, EMA)于2008年得出结论认为，支持该药治疗失眠有效性的证据不充分[81]。EMA未批准使用雷美替胺。他司美琼是另一种褪黑素激动剂，美国已批准其用于治疗非24小时睡眠-觉醒障碍，这是一种主要发生于盲人的昼夜节律障碍[82,83]。

雷美替胺和视交叉上核表达的褪黑素受体的亲和性远高于褪黑素本身，该药的半衰期为1.5-5小时[84,85]。雷美替胺由肝脏代谢，对肝功能不全的患者应慎用。氟伏沙明可能降低雷美替胺的代谢，因此雷美替胺禁用于正在使用氟伏沙明的患者[86]。雷美替胺治疗入睡困难型失眠较睡眠维持型失眠更有效。

与苯二氮卓类和非苯二氮卓类药物相比，褪黑素受体激动剂引起的不良反应通常较轻。最常见的不良反应为嗜睡。 (参见下文‘褪黑素激动剂的不良反应’)

食欲素受体拮抗剂 — 食欲素受体拮抗剂是一种正在开发用于治疗失眠的新型药物。食欲素A和食欲素B是下丘脑神经肽，在促进觉醒和调节睡眠-觉醒周期中有关键作用[87]。索沃瑞安是一种口服的双效食欲素受体拮抗剂，半衰期为12小时，在2014年8月由美国FDA批准[88]。

一项国际性多中心试验纳入781例原发性失眠患者，证实了索沃瑞安的有效性，这些患者被随机分配至接受夜间索沃瑞安或安慰剂(人数比例为2:1)，持续1年，随后是为期2个月的随机停用期[89]。65岁以下患者索沃瑞安的剂量为40mg，65岁及以上患者的剂量为30mg。1个月时，接受索沃瑞安治疗的患者与安慰剂组相比，前者的主观总睡眠时间延长(39分钟 vs 16分钟；差23分钟，95%CI 16-29)，且主观入睡所需时间缩短(18分钟 vs 8分钟，95%CI 5-15)。每组都有2/3的患者完成这1年的治疗；1年时持续有主观睡眠改善。最常见的不良反应为嗜睡，接受索沃瑞安治疗的患者较安慰剂治疗的患者更常出现嗜睡(13% vs 3%)。停用索沃瑞安治疗有发生反跳性失眠的趋势。一项较小型的试验显示短期治疗有相似的结果，且证据表明，剂量范围为一次10-80mg、一晚1次时，有效性和副作用都存在剂量-反应梯度[90]。

次日驾驶能力测试显示，一些接受20mg索沃瑞安的男性和女性存在驾驶能力受损，包括52例研究对象中有5例由于嗜睡而提前停止测试；美国FDA已批准索沃瑞安每晚最大剂量为20mg[88,91]。应以最低剂量(5mg)开始治疗，这样可确定最低有效剂量。索沃瑞安由细胞色素P450 3A4(即CYP3A4)代谢，与CYP3A4抑制剂合用时可能出现毒性增加(表 7)。使用中效CYP3A4抑制剂患者，索沃瑞安推荐剂量为5mg，不推荐索沃瑞安与强效CYP3A4抑制剂合用。由于索沃瑞安可能出现依赖和滥用，所以该药属于C-Ⅳ类管制物质。最常见的副作用为日间嗜睡。与其他镇静剂一样，该药可能加重易感患者的睡眠呼吸障碍。 (参见下文‘食欲素拮抗剂的不良反应’)

该药治疗失眠的作用仍有待确定，因为尚未将索沃瑞安和其他正在研发中的相似药物与其他失眠疗法进行直接对比。另一种食欲素受体拮抗剂阿莫伦特(almorexant)的开发在2011年停止，尚未公开具体原因[92]。

其他药物 — 许多其他药物也有镇静效应，但不推荐失眠患者常规使用。这些药物包括抗抑郁药、苯海拉明、抗精神病药和巴比妥类。

抗抑郁药 — 美国FDA批准，抗抑郁药多塞平在主要用于治疗失眠时的剂量可以为3mg和6mg。其他抗抑郁药(如阿米替林和曲唑酮)因具有中枢抗胆碱能或抗组胺活性而有镇静作用。此类抗抑郁药对失眠伴抑郁患者的治疗可能有帮助，但尚未被美国FDA批准用于治疗失眠。

数项研究还评估了镇静性抗抑郁药对不伴抑郁的失眠患者的作用：

●一项试验将240例老年失眠患者随机分配至接受低剂量多塞平组(1mg或3mg)或安慰剂组治疗12周，结果发现，与安慰剂相比，接受3mg多塞平的患者入睡后觉醒时间减少、总睡眠时间增加、睡眠效率增加及自我报告睡眠质量提高。接受1mg多塞平的患者，在几个时间点的一些结局指标的改善情况不一致[93]。

●另一项试验将306例无抑郁的失眠患者随机分配至曲唑酮、唑吡坦或安慰剂组，持续2周[94]。治疗1周后，与安慰剂组相比，曲唑酮组的主观入睡时间、睡眠持续时间、入睡后觉醒时间及觉醒次数均有改善。然而，2周后曲唑酮组与安慰剂组并没有显著差异。

尽管镇静性抗抑郁药具有促进睡眠的作用，但除低剂量多塞平外，尚不推荐其他镇静性抗抑郁药常规用于不伴抑郁的失眠患者的治疗，因为后者的镇静作用往往是短暂的且常出现其他副作用[1,95]。

苯海拉明 — 许多非处方的睡眠辅助药物含有苯海拉明(一种镇静性抗组胺药)或是苯海拉明和解痛药物的复方制剂。几乎没有证据显示苯海拉明能改善失眠，且该药可能引起次日镇静作用(因其半衰期长)。其他副作用包括警觉性下降、认知功能下降、谵妄、口干、视物模糊、尿潴留、便秘及眼内压升高[1]。不推荐常规应用苯海拉明治疗失眠。

抗精神病药物 — 抗精神病药也已用于治疗失眠。然而，证明这些药物有效性的试验极少，而且所有药物均具有可能严重的不良反应。不推荐对不伴精神病的患者常规应用抗精神病药物治疗失眠[1]。

巴比妥类 — 巴比妥类同样已被用于治疗失眠，然而，所有药物均有可能严重的不良反应。不推荐常规应用巴比妥类药物治疗失眠[1]。

非处方药 — 有的失眠患者将草药制品、激素类和酒精性饮料用于帮助睡眠，但评估其疗效时所能依据的资料很少。美国FDA没有对这些制剂进行管理。

●草药制品—多种草药制品都声称对失眠有帮助。但有关很多草药有效性的随机对照试验的证据很少，而经过充分研究的草药(如缬草)，有关其获益的证据极少。一篇纳入14项随机试验、超过1600例患者的meta分析发现，任何草药和安慰剂相比，在13项失眠的临床有效性测量结果中任一项的差异都没有统计学意义[96]。大多数试验(14项中的11项)研究了缬草；甘菊、卡法根和乌灵各有一项试验进行研究。不同于所研究的其他草药，缬草导致的人均不良事件数量比安慰剂多。缬草还可能产生肝毒性[1]。不良物质的污染使许多此类天然疗法存在问题。 (参见“草药和膳食补充剂：概述”)

●褪黑素－褪黑素是一种正常情况下由松果体分泌的激素。在大多数患者中，褪黑素似乎对失眠的治疗没有益处，但有两种情况例外：其对睡眠-觉醒时相滞后综合征(一种睡眠-觉醒的昼夜节律障碍)患者及褪黑素水平低的患者组可能有帮助[1,97-102]。短期(3个月或以下)使用时似乎是安全的[99]。 (参见“睡眠障碍的分类”，关于‘昼夜节律失调性睡眠障碍’一节)

●酒精－酒精作为一种帮助睡眠的物质，通常由患者自行给予，因为它能减少入睡所需要的时间(至少在短期内可减少)。但是，酒精可使患者在后半夜发生睡眠紊乱，以及促进上呼吸道不稳定和睡眠呼吸暂停。由于这些负面作用，以及存在显著风险产生依赖性及与其他药物发生相互作用，酒精不能用于治疗失眠[103]。 (参见“Insomnia in patients with a substance use disorder”, section on ‘Alcohol’)

风险和副作用

所有催眠药的常见不良反应 — 苯二氮卓类和非苯二氮卓类药物最常见的不良反应包括：残留的日间镇静作用、困倦、头晕、头晕目眩、认知损害、动作不协调和依赖性[1,55,56,61]。此外，大多催眠药是呼吸抑制剂，可加重阻塞性睡眠呼吸暂停或通气不足。

长期使用这些药物可能形成习惯，部分短效药物停药后可能发生反跳性失眠。较少见的不良反应包括复杂睡眠相关行为(如在不完全清醒状态下的睡行症、驾驶、打电话、进食或性行为)、顺行性遗忘(尤其是使用三唑仑或与酒精合用时)、攻击行为及严重的变态反应[59,104]。致死性用药过量较罕见[105]，除非同时使用酒精或另一种中枢神经系统抑制剂。

非苯二氮卓类药物的不良反应 — 整体而言，非苯二氮卓类药物的不良反应与苯二氮卓类药物类似，但前者发生的频率和严重程度可能较低[55,56]。这很可能与其半衰期较短有关，但是下文会提到，使用剂量较高时和某些特定人群使用时，已越来越多地发现有次日早晨残留的功能受损。 (参见下文‘给药剂量注意事项’)

在使用非苯二氮卓类药物的患者中已报道的大多数复杂睡眠相关行为与唑吡坦有关，但尚不清楚这反映了唑吡坦的广泛使用，还是反映了该药物与这种不良反应的关系[59]。一项研究显示，美国在2009-2011年期间，因精神药物相关的药物不良事件导致的急诊病例中，有12%由唑吡坦导致，所有这类病例中，有21%涉及65岁及以上成人[106]。使用非苯二氮卓类药物的患者中，已报道的其他副作用包括：不愉快的味道(右佐匹克隆)和幻觉(唑吡坦)。

根据一项meta分析，使用非苯二氮卓类药物的患者中感染的发病率也可能增加，如上呼吸道感染、中耳炎、泌尿道感染、结膜炎及其他[107]。随后的两项研究(对象分别是人类和小鼠)也发现，使用苯二氮卓类药物和非苯二氮卓类佐匹克隆时，相关的肺炎风险增加，这可能与感染期间GABA A型受体的活性改变有关[108,109]。一项对小鼠的研究表明，这一风险可延伸至所有作用于此位点的催眠药[109]。

给药剂量注意事项 — 传统上，催眠药物剂量推荐意见依据的是组群统计学效果，而不是个体的反应。然而，人们逐渐认识到，非苯二氮卓类的代谢因人而异，可能影响次日早晨的药物水平和副作用。下文总结的安全声明建议，临床医生在开具此类任意一种药物的处方时，应额外注意次日早晨的残余药效，并就此教育患者。

●2013年，美国FDA发布了一条安全通报，将唑吡坦对女性的推荐剂量设定为最低剂量(除唑吡坦缓释剂现在为6.25mg外，其他剂型全部为5mg)，且对男性也应考虑使用上述推荐剂量[66]。此外，对唑吡坦缓释剂发布了一个新的警告，建议患者用药后次日避免驾驶或从事其他需要精神上保持警觉的活动[68]。研究表明，唑吡坦血药浓度超过50ng/mL似乎足以损害驾驶能力导致事故风险增加，而上述推荐剂量正是根据这些研究做出的。研究发现，在给予10mg唑吡坦后8小时，15%的女性和3%的男性的血药浓度在这一水平；在使用唑吡坦缓释制剂8小时后，33%的女性和25%的男性仍处于这一升高的血药水平。

对于老年患者，之前已建议其使用这类药物的最低剂量，这次没有其他推荐意见，但应确保对这些患者给予额外的注意。 (参见下文‘老年人’)

●2014年发布了一条有关右佐匹克隆的相似的安全通报，依据是2mg和3mg的剂量可能导致一些患者的驾驶技能、记忆和协调功能受损持续11个小时以上且主观上无法意识到[110]。现在推荐对所有患者的起始剂量都为1mg。

褪黑素激动剂的不良反应 — 与非苯二氮卓类或苯二氮卓类药物相比，雷美替胺的副作用较少[111]。它没有催眠性副作用(如次日残留的行为能力受损)、戒断反应和反跳性失眠，并且它似乎不会形成习惯[79,111]。雷美替胺几乎没有滥用的可能性，不同于大多数其他用于治疗失眠的药物，雷美替胺未被美国禁毒署(Drug Enforcement Administration, DEA)列为管制物质。其最常见的副作用有嗜睡、头晕、恶心、疲劳和头痛[1,59]。可能发生催乳素水平升高和睾酮水平下降，但在没有出现其他临床指征的情况下，并不需要常规监测这两种激素的水平。

食欲素拮抗剂的不良反应 — 索沃瑞安最常见的不良反应为日间嗜睡和头痛。与其他催眠药一样，因药物半衰期长，次日驾驶能力可能受损[112]。其他可能的副作用包括睡行症、REM睡眠行为障碍、自杀意念及出现睡眠麻痹、刚入睡时幻觉和轻度猝倒(与发作性睡病的表现相似)。索沃瑞安由细胞色素P450 3A4(即CYP3A4)代谢，与CYP3A4抑制剂合用时可能出现毒性增加(表 7)。  

有限的数据表明，索沃瑞安对易感患者的睡眠呼吸障碍严重程度的影响相对较小[113,114]，但是与其他镇静剂一样，在有更多的临床经验前，对这些患者应谨慎应用。一项睡眠实验室研究纳入26例轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停患者，采用交叉设计，给予40mg索沃瑞安或安慰剂连续4个晚上，在应用多剂量索沃瑞安后睡眠呼吸暂停低通气指数(mean apnea-hypopnea index, AHI)平均增加2.7(95%CI 0.2-5.1)[114]。8例患者的AHI每小时增加大于等于5次事件(范围为5-20次)，3例患者的AHI每小时减少大于等于5次事件。  

老年人 — 老年人发生催眠药物不良反应的风险特别高，包括过度镇静、认知损害、谵妄、夜间游荡、激越状态、术后意识模糊、平衡问题，以及日常活动表现受损[115-117]。研究发现使用苯二氮卓类和非苯二氮卓类药物(如唑吡坦)发生跌倒伴严重后果的风险升高，包括创伤性脑损伤和髋骨骨折[116,118]。

一项meta分析纳入24项随机试验(共2417例患者)，评估了药物治疗对60岁以上失眠患者的影响，发现患者的睡眠质量、总睡眠时间和夜间觉醒频率均有改善[119]。但是，与不良认知事件或不良精神运动性事件增加至2-5倍相比，这些获益的程度就相对较小了。这提示在决定药物治疗是否适用于老年失眠患者时，必须格外谨慎。

死亡率 — 一些观察性研究发现，使用催眠药物或被开具催眠药物的处方与全因死亡率和/或癌症之间有关，校正风险比的范围为1.1-4.5[120-125]。已在一般成人人群[120-122,124,125]、绝经后女性[123]和精神分裂症患者[126]中观察到上述关系。其他有关较年长成人的研究未能发现使用催眠药物和死亡率(校正可能的混杂因素后)之间有显著相关性[127,128]。

一项较大型研究发现，经过平均2.5年的随访，催眠药物(包括经常开具的药物，如唑吡坦和替马西泮)与癌症和死亡的风险增加均有关，甚至在开具的处方小于18剂/年时也如此[120]。另一项较大型回顾性病例对照研究纳入34,000多例16岁及以上患者，他们在1998-2001年期间第一次使用抗焦虑或催眠药物，或者这两类药物合用，研究者将这些患者与年龄、性别和初级医疗保健诊所匹配的近70,000例对照者进行了比较[125]。在平均7.6年的随访期间，开具抗焦虑和催眠药物的患者的死亡风险(校正各种可能的混杂因素后，包括躯体和精神共病、睡眠障碍和其他药物)增至2倍。排除第1年随访期间的死亡后，该结果转化为随访7年期间每100人中有4例额外的死亡。

但是，必须强调这一证据为观察性结果，因此并不能说明两者间存在因果关系。慢性失眠还与多种躯体和精神共病有关，其中很多可致过早死亡，并且难以排除其他混杂因素的影响，包括患者使用药物的适应证不同以及其他无法衡量的因素。还需要进行前瞻性调查研究将长期使用催眠药与安慰剂和行为治疗进行比较。

药物相互作用 — 任何睡眠药物与酒精(或另一种中枢神经系统抑制剂)同时使用都会增加中枢神经系统抑制的风险，因此是禁忌证。

大部分苯二氮卓类药物(除劳拉西泮、奥沙西泮和替马西泮外)和非苯二氮卓类药物，都经过细胞色素CYP3A4酶系统代谢[59]。CYP3A4系统抑制剂(如克拉霉素)使苯二氮卓类和非苯二氮卓类相关毒性的风险增加，而CYP3A4系统诱导剂(如利福平)可能降低苯二氮卓类和非苯二氮卓类的效果。

雷美替胺主要由CYP1A2系统代谢，少部分也通过CYP2C9及CYP3A4系统代谢[59]。氟伏沙明是CYP1A2系统的强效抑制剂，不应该将其与雷美替胺合用，因其可明显升高雷美替胺的血清浓度。CYP1A2系统(如环丙沙星)、CYP2C9系统或CYP3A4系统的其他抑制剂也可能增加雷美替胺毒性的风险，而CYP系统诱导剂(如利福平)可能降低雷美替胺的有效性。

索沃瑞安由CYP3A系统代谢且不应与强效CYP3A抑制剂(如，酮康唑和许多抗逆转录病毒药物)合用(表 7)。反过来，当与强效CYP3A诱导剂(如利福平、卡马西平或苯妥英)合用时，索沃瑞安的作用可减弱。

联合治疗 — 联合治疗包括同时使用CBT-I和一种药物，通常持续6-8周。然后在继续CBT-I的同时，逐渐减少药物剂量至停药或按需给药。

同一组研究者完成的两项试验阐明了联合治疗的作用：

●第1项试验将78例持续失眠患者随机分配至4组，分别是单用CBT-I组、单用替马西泮组、CBT-I＋替马西泮组或安慰剂组，为期8周[129]。治疗期结束时，与安慰剂组相比，所有治疗组的入睡后觉醒时间均明显减少，但治疗组间相互比较时，差异无统计学意义。治疗完成后2年，仅单用CBT-I组仍维持其初次入睡后觉醒时间的减少。

●另一项试验将160例持续失眠患者随机分配至CBT＋唑吡坦组或单用CBT-I治疗组，为期6周[130]。在6周后与基线相比，两组的入睡时间和入睡后觉醒时间减少，睡眠效率升高。但是，两组相互比较时，缓解率的差异无统计学意义(44% vs 39%)。随后对这些患者进行第2次随机分组。单用CBT-I组的患者被随机分为不治疗组或继续CBT-I组，而CBT-I＋唑吡坦组的患者被随机分为继续CBT-I组或维持CBT-I＋按需使用唑吡坦组。在6个月时，与基线相比，所有组的入睡时间、入睡后觉醒时间和睡眠效率都维持改善。试验最开始的6周期间接受CBT-I＋唑吡坦的患者组，在第6个月时较最开始时接受单用CBT-I组的缓解率更高(56% vs 43%)。

总的来说，这些证据显示单用CBT-I、单用药物治疗及联合治疗在开始治疗的数周内都能改善失眠的测量指标(如入睡后觉醒时间)。不过，在完成初始治疗后继续单独行CBT-I，似乎是维持长期睡眠改善的最佳选择。CBT-I也增加了最终逐渐减量至停药的可能性[131]。

临床医生应意识到，如果睡眠限制疗法联合使用催眠药物，则长期部分睡眠剥夺和药物残留可明显增加日间困倦和行为风险。 (参见上文‘不良反应’)

现有证据尚不足以支持联合治疗可以作为失眠患者的常规初始治疗。许多患者只需CBT-I就会得到改善，而不需要药物治疗。

随访 — 如果治疗成功，患者会报告夜间睡眠和日间功能受损都有改善。对于任何接受单纯药物治疗或联合治疗的患者，都应该考虑停用药物。

初始尝试CBT、药物治疗或联合治疗期间几乎没有改善的患者，可能有其他原因导致睡眠不佳。应首先确定患者坚持按照处方进行治疗，然后再进行额外的诊断性评估。此类患者常常需要转诊到睡眠障碍中心以评估是否具有睡眠呼吸暂停或其他基础病因。如果临床上怀疑存在睡眠呼吸暂停或其他病因，应更早(即在常规治疗失败之前)进行评估。 (参见“失眠的临床特征和诊断”，关于‘其他睡眠障碍’一节)

其他患者可能最初对药物治疗有反应，但如果仍使用相同的药物则随后会复发。对于这类患者，需要进行临床再评估以确定是否有生活习惯改变或其他可能加重失眠的新因素出现。有关各种治疗失眠药物的耐受性和交叉耐受性的数据有限，但苯二氮卓类和非苯二氮卓类受体激动剂可能存在一定的耐受性[132-134]。

必须对可能出现耐受性的患者制定个体化治疗决策，需考虑的因素有：副作用、治疗持续时间、既往治疗和有无条件采用替代选择(如行为治疗)。如果已经排除了生活方式改变和其他加重失眠的因素，我们考虑以下方法：

●对于主诉有短效非苯二氮卓类(如唑吡坦)疗效降低的患者，我们建议尝试使用长效药物(如右佐匹克隆)或改用另一类药物，如小剂量多塞平。

●一些患者可能从“药物假日”(drug holiday)中获益，此后他们可能会再次对初始药物治疗有反应。

●行为治疗可帮助某些患者过渡至不再长期使用苯二氮卓类或非苯二氮卓类受体激动剂。 (参见上文‘行为治疗’)

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“患者教育：失眠(基础篇)”)

●高级篇(参见“Patient education: Insomnia (Beyond the Basics)”和“Patient education: Insomnia treatments (Beyond the Basics)”)

总结与推荐

●所有失眠患者都应接受对可能诱发或加重失眠的任何躯体疾病、精神障碍、物质滥用或睡眠障碍的治疗。他们也应接受一般的行为建议，特别是关于睡眠卫生(表 2)和刺激控制(表 3)方面。 (参见上文‘一般方法’)

●对持续失眠以至于需要干预措施的患者，我们建议将失眠的认知行为治疗(CBT-I)作为初始治疗，而不是药物治疗(Grade 2B)。如果不能进行CBT-I，采用行为治疗的某种备选治疗也是合理的。 (参见上文‘一般方法’和‘行为治疗’)

●对于尽管接受了失眠的认知行为治疗(CBT-I)，但失眠仍严重到需要干预措施的患者，我们建议在CBT-I的基础上加用药物治疗，而不是改为仅使用药物的策略(Grade 2B)。 (参见上文‘一般方法’和‘药物治疗’)

●对于需要药物治疗的入睡困难型失眠患者，我们建议使用短效药物，而不是长效药物(Grade 2C)。 (参见上文‘药物选择’)

●对于需要药物治疗的睡眠维持型失眠患者，我们建议使用长效药物，而不是短效药物(Grade 2C)。或者，可使用已被批准在半夜使用的一种唑吡坦剂型。应警告患者有日间困倦、驾驶能力受损、头晕和头晕目眩的风险。 (参见上文‘药物选择’)

●采用行为治疗联合药物治疗的患者，行为治疗应该持续6-8周。对于治疗有效的患者，在继续行为治疗的同时药物可逐渐减量。症状复发的患者，在给予长期治疗前可能需要在睡眠障碍中心进行评估。 (参见上文‘一般方法’和‘随访’)

●仅进行长期药物治疗不是失眠患者的最佳治疗方案。(参见上文‘风险和副作用’)