公开性原则: 贾蓓, 主任医师,教授 没有透露
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引言 — 水痘-带状疱疹病毒(Varicella-zoster virus, VZV)感染可导致两种临床表现形式不同的疾病[1]。VZV的原发性感染将导致水痘,特点是发生于面部、躯干和四肢的不同阶段的水疱性病损。带状疱疹是由感觉神经节中内源性潜伏性VZV感染的再激活所致。这种临床类型的特点是单侧疼痛性的水疱发疹,通常发生在局限于皮节分布的区域[2]。带状疱疹可发生于任何年龄,但主要发生于年龄较大的成人(>60岁)。
带状疱疹的治疗将总结在此。带状疱疹的临床表现和诊断,以及妊娠期中这种感染的流行病学、发病机制和后遗症将单独讨论。成人带状疱疹的免疫接种和与传染相关的问题将在别处讨论。 (参见“使用疫苗预防水痘-带状疱疹病毒感染:水痘”和“预防带状疱疹的疫苗接种”和“Clinical manifestations of varicella-zoster virus infection: Herpes zoster”和“带状疱疹后神经痛”和“妊娠期水痘-带状疱疹病毒感染”和“医院内水痘-带状疱疹病毒感染的预防和控制”)
带状疱疹的临床后遗症 — 带状疱疹的首发临床表现包括皮节水疱疹及急性神经炎,神经炎可在皮疹之前或与皮疹同时发生;急性神经痛可能会在疱疹结痂后持续数周。现认为急性神经炎的疼痛与病毒复制、炎症性改变和细胞因子产生导致神经元破坏和痛觉感受器敏感性增加相关[3]。
带状疱疹后遗神经痛(Post-herpetic neuralgia, PHN)是一种带状疱疹急性发作后不消退的持续疼痛。偶尔在急性神经炎消退之后,原来带状疱疹病变的位置会出现疼痛复发[4]。PHN的定义并不确定,并且略有一些主观;根据临床试验,PHN可能被定义为:疼痛在皮损消退后立即出现,或始于皮疹发作后的1-4个月(无论皮损何时消退)。[5]。残余神经痛可能轻微或可严重影响日常活动能力,使患者非常痛苦。
在所有的带状疱疹患者中,10%-15%的患者会发生PHN[6]。发生PHN的风险在年龄较大的成人(大于50岁)中明显更高。其他与年龄无关的危险因素包括就诊时神经炎或皮疹的严重程度,或有前驱症状的病史[7-14]。
带状疱疹感染的急性和慢性表现,以及PHN的病理生理将在别处详细讨论。 (参见“Clinical manifestations of varicella-zoster virus infection: Herpes zoster”和“带状疱疹后神经痛”)
治疗目标 — 抗病毒治疗的重要目标是[15,16]:
●降低急性神经炎相关疼痛的严重程度和持续时间
●促进皮损更快愈合
●预防新皮损的形成
●减少病毒排出以降低传播的风险
●预防PHN
现有药物 — 核苷类似物阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦是治疗急性带状疱疹感染优先选择的抗病毒药物。虽然口服阿昔洛韦(800mg,一日5次)一直是带状疱疹治疗的主要方法,但其生物利用度较差且每日需频繁给药,这促使人们研发了药代动力学更佳且给药频率更低的新一代抗病毒药物[7,17-20]。泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体,胃肠道吸收较好并且在肠壁和肝脏中会快速转化为活性化合物喷昔洛韦,后者有广泛的抗VZV活性[14,20]。伐昔洛韦的胃肠道吸收也较好,并且也会快速地在体内转化为阿昔洛韦,从而将阿昔洛韦的生物利用度提高至3-5倍[8,20]。
这些核苷类似物已有完备的安全性记录,当前推荐的剂量通常耐受良好。不良事件包括恶心、腹泻或者头痛。 (参见“阿昔洛韦概述”和“泛昔洛韦的概述”和“Valacyclovir: An overview”)
抗病毒治疗的临床试验资料 — 多项证据表明,抗病毒治疗可加快带状疱疹皮损和急性神经炎的消退[7,18,21]。
抗病毒治疗是否可预防PHN尚不清楚,因为研究结果并不一致。然而,由于疼痛评估的方法、PHN的定义以及随访的时间长度都有不同,证据是有局限性的[7,18,21,22]。随后的meta分析中,由于纳入的研究和使用的PHN定义不同,研究结论也有所不同[18,21,22]。一名专家认为,急性神经炎和PHN的定义是人为的;还有建议抗病毒治疗的效果应从皮疹发作到消退这一连续的整体角度来评估,以更好地确定其对疼痛持续时间的影响,无论疼痛为急性、亚急性还是慢性[3]。
关于阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦疗效的临床试验数据将在后文讨论。
阿昔洛韦 — 目前已证实,在皮疹发作的48-72小时内给予阿昔洛韦,在临床上有益于急性神经炎的治疗和PHN的预防[7,18]。
在一项纳入了4项共691例患者(平均62岁)的安慰剂对照试验的meta分析中,使用阿昔洛韦(800mg,一日5次)时急性神经炎[风险比(hazard ratio, HR)1.46;95%CI 1.1-1.93]和PHN(定义为皮疹消退后的第3-6个月存在疼痛)的患病率(HR 1.8; 95%CI 1.35-2.43)更低[7]。随后一项meta分析纳入了另一项安慰剂对照试验,发现抗病毒治疗使发生PHN(定义为第6个月存在任何疼痛)的风险降低了46%[18]。
泛昔洛韦 — 一项安慰剂对照临床试验纳入了419例免疫功能正常且无并发症的带状疱疹患者(平均50岁),对标准剂量(500mg,一日3次)泛昔洛韦或高剂量(750mg,一日3次)泛昔洛韦用于急性带状疱疹治疗和PNH预防的效果进行了评估[14]。所有患者都在发疹的72小时内开始干预或接受安慰剂,治疗7日。值得注意的是,PHN被定义为皮疹消退后出现的任何疼痛。在每月1次随访5个月后,意向治疗分析发现:
●与安慰剂(中位时间为7日)相比,泛昔洛韦可轻度改善皮损愈合速度(低剂量和高剂量组的中位时间为5-6日)。
●在3组间,PHN的发病率无差异。然而,与安慰剂组相比,无论使用哪种剂量,泛昔洛韦都将PHN的中位持续时间减少了约2个月(低剂量组为62日,高剂量组为55日,安慰剂组则为119日)。
尽管一项试验发现,泛昔洛韦每日给药1次(750mg,一日1次)在急性神经炎的消退速度上与阿昔洛韦(800mg,一日5次)相当,但未报道PHN结局方面的研究结果[23]。
伐昔洛韦 — 一项随机双盲研究纳入了1141例免疫功能正常的带状疱疹患者(平均68岁),在6个月的随访期中比较了伐昔洛韦(1000mg口服,一日3次,持续7日或14日)和阿昔洛韦(800mg口服,一日5次,持续7日)的疗效和安全性[8]。一项意向治疗分析显示:
●与阿昔洛韦相比,伐昔洛韦持续7日或14日可加速急性神经炎的消退(疼痛中位持续时间:38日和44日 vs 51日)。
●与阿昔洛韦组相比,伐昔洛韦的两个治疗组综合起来疼痛持续6个月的患者比例也稍低(19% vs 26%)。研究未观察到更长的伐昔洛韦疗程有额外的益处。
●在所有治疗组中,皮损消退的速度都相近
●所有治疗组中不良事件都相似
一项较小的对照试验比较了伐昔洛韦和泛昔洛韦,发现两种药物在急性神经炎或PHN的消退速度上并无差异;安全性也相似[24]。
无并发症的带状疱疹的处理 — 无并发症的带状疱疹患者的处理方法将在下文讨论。带状疱疹也会导致眼部和中枢神经系统的并发症,将在别处讨论。 (参见“Clinical manifestations of varicella-zoster virus infection: Herpes zoster”, section on ‘Complications in immunocompetent patients’和“水痘-带状疱疹病毒所致脑卒中”)
一般原则 — 对无并发症的带状疱疹的处理包括抗病毒治疗,以加速皮损的愈合以及降低急性神经炎的严重程度和缩短其持续时间。抗病毒治疗是否能降低发生PHN的风险目前还不太清楚[7,18,21,22]。 (参见上文‘抗病毒治疗的临床试验资料’)
镇痛对于中度-重度急性神经炎患者的疼痛控制也很重要。其他辅助治疗方法尚没有明确的作用,如糖皮质激素或三环类抗抑郁药物,这部分内容将在下文讨论。 (参见下文‘急性神经炎的镇痛’和‘糖皮质激素的使用’和‘三环类抗抑郁药’)
对确诊的PHN的治疗将在别处讨论。 (参见“带状疱疹后神经痛”,关于‘治疗’一节)
抗病毒治疗
超过50岁的患者 — 对于年龄大于50岁,并且临床症状出现时间还未到72小时的无并发症的带状疱疹患者,我们推荐给予抗病毒治疗。对于治疗免疫功能正常的带状疱疹患者,阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦都已证实有临床疗效和安全性。然而,相比而言,我们优先选择泛昔洛韦或伐昔洛韦,而不是阿昔洛韦,因为前两种药物的给药频率更低所以更加方便[24]。药物的选择也可能会受到费用因素的影响。治疗疗程为7日;剂量如下:
●阿昔洛韦:一次800mg,一日5次
●泛昔洛韦:一次500mg,一日3次
●伐昔洛韦:一次1000mg,一日3次
50岁以下的患者 — 在50岁以下的患者中,抗病毒治疗的疗效尚未获得很好的研究。在上文引述的meta分析中,阿昔洛韦治疗的益处见于所有患者,但年龄超过50岁的患者获益最大,这些患者带状疱疹的疼痛持续时间通常更长[7,14]。
然而,抗病毒治疗继发的不良事件的风险非常低,并且早期治疗可减少急性神经炎的症状以及加速皮损的消退。因此,对于年龄小于50岁且临床症状出现时间不到72小时的带状疱疹患者,我们通常会给予抗病毒治疗。
治疗时机 — 对于年龄大于50岁的患者,抗病毒治疗应在出现临床表现的72小时内开始,以便最大程度地发挥潜在疗效。对于病损发生时间已超过72小时的免疫功能正常宿主,开始阿昔洛韦治疗的临床效用尚不清楚。然而,如果到上述时间仍继续有新的病损出现,则提示有持续的病毒复制,应考虑进行治疗[25]。对于病损已结痂的患者,抗病毒治疗的益处可能很少。
对于免疫功能严重受损的患者而言(如器官移植受者),迅速启动治疗是尤为重要的[26]。所有免疫功能受损的患者都应启用抗病毒治疗,即使症状出现的时间已超过72小时。对于免疫功能受损的播散性带状疱疹患者,应住院接受静脉内阿昔洛韦治疗。
急性神经炎的镇痛 — 虽然抗病毒治疗可减少急性神经炎相关疼痛,但与带状疱疹相关的疼痛综合征仍然很严重。对于轻度疼痛,非甾体类抗炎药和对乙酰氨基酚单药疗法或联合一种弱效阿片类镇痛药(如,可待因或曲马多)都是有用的。对于影响睡眠的中度-重度疼痛,可能需要更强效的阿片类镇痛药(如,羟考酮或吗啡)[16]。
一项临床试验纳入了87例新诊断为带状疱疹并接受泛昔洛韦治疗的患者,发现对于急性神经炎,使用加巴喷丁作为辅助治疗并不比安慰剂更有效[27]。
糖皮质激素的使用 — 糖皮质激素已与阿昔洛韦联合用于治疗无并发症的急性带状疱疹患者,以尝试改善生存质量、缩短病损愈合的时间和减少PHN的发病率。早期的试验提示,糖皮质激素治疗使少数几项临床结局稍有改善,但发生不良事件的风险增加[19,28-30]。
然而,随后一项meta分析纳入了5项安慰剂对照试验,这些试验评估比较了阿昔洛韦单药与阿昔洛韦联合糖皮质激素的治疗情况;这项分析未能发现联用糖皮质激素治疗对生存质量或PHN的发病率有任何益处[31]。而且,皮质类固醇类药物还可能会增加继发细菌性皮肤感染的风险。因此,我们不推荐在抗病毒治疗之外还常规使用皮质类固醇类药物。
三环类抗抑郁药 — 对于三环类抗抑郁药用于急性神经炎治疗或PHN预防的作用,目前的直接证据不具说服力。
一项安慰剂对照试验在80例带状疱疹患者中使用阿米替林治疗90日,发现分配至干预组的患者发生PHN的风险降低了50%以上[32]。然而,此试验有多种局限性:a)抗病毒药物是根据医生的判定来进行处方,并且仅少量患者接受了阿昔洛韦;b)未使用标准问卷来确定疼痛的严重程度;c)疼痛症状资料是以回顾方式收集,这可能会导致回忆偏倚;d)基线时未参照与PHN风险增加相关的因素对患者进行分层。因此,根据这项试验并不能评价三环类抗抑郁药物在减少疼痛方面是否有所增益。
在老年患者中,发生三环类抗抑郁药物相关性不良事件的风险也增加。因此,根据现有的数据,我们不推荐加用三环类抗抑郁药物来预防PHN。
对于已确诊的PHN,三环类抗抑郁药物和其他辅助药物的使用将在别处讨论。 (参见“带状疱疹后神经痛”,关于‘治疗’一节)
患者监测
病毒载量监测 — 目前,在急性VZV感染患者的治疗期间,尚无监测病毒血症的指征,因为病毒载量水平与PHN的发生或症状的持续时间无相关性[33]。
疼痛控制 — 如上所述,急性神经炎的疼痛处理是患者处理中不可缺少的部分。连续的患者监测应包括标准化的疼痛评估和频繁随访,以评估症状缓解方面的疗效[16]。
如上所述,约10%-15%的患者还可能会发生PHN。与PHN相关的疼痛的处理将在别处讨论。 (参见“带状疱疹后神经痛”和“成人慢性疼痛的评估”)
妊娠期带状疱疹 — 在妊娠期的带状疱疹感染女性中,尚没有临床试验来检验抗病毒治疗的作用。然而,对于单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus, HSV)感染和水痘性肺炎患者使用阿昔洛韦治疗的经验提示,该药在妊娠期使用是安全的。
虽然妊娠期间母体的水痘感染可导致严重的并发症(如新生儿患先天性水痘),母体带状疱疹感染并不会引起先天性水痘。并且,尚无证据提示,妊娠女性出现并发症的风险增加。 (参见“妊娠期水痘-带状疱疹病毒感染”和“Genital herpes simplex virus infection and pregnancy”)
在2007年,一个专家共识小组发布了妊娠期急性带状疱疹女性患者的处理指南。这些专家建议,对于有严重带状疱疹皮疹(如,病损>50处)的妊娠女性,应启用抗病毒治疗以促进病损愈合;而对于那些有急性神经炎的妊娠女性,也应启用抗病毒治疗来减少疼痛的严重程度和持续时间[16]。
复发性带状疱疹 — 带状疱疹复发并不常见[34]。 (参见“Clinical manifestations of varicella-zoster virus infection: Herpes zoster”, section on ‘Recurrent zoster’)
对于复发性带状疱疹患者,抗病毒治疗的剂量和疗程应与初次发作时的治疗相似。此外,在口腔和生殖器区域以外出现复发性单纯疱疹的患者也可能会被误诊为复发性带状疱疹。因此,当考虑诊断可能为复发性带状疱疹时,应进行病毒培养或其他检测试验(如,抗原或DNA检测)。
尚没有关于带状疱疹疫苗用于这种情况可能有益的研究数据。 (参见“预防带状疱疹的疫苗接种”)
有并发症的带状疱疹治疗
带状疱疹性眼病 — 带状疱疹性眼病(Herpes zoster ophthalmicus, HZO)是一种危及视力的严重疾病,与三叉神经节内VZV再激活相关[35,36]。患者可发生结膜炎,表层巩膜炎,角膜炎和/或虹膜炎。早期诊断和治疗对预防进行性角膜受累和潜在的视力丧失是至关重要的[37]。
带状疱疹性眼病的标准处理方法是启用抗病毒治疗(阿昔洛韦、伐昔洛韦或泛昔洛韦)以抑制VZV复制,并局部使用类固醇滴眼液辅助治疗,以减少炎症反应和控制免疫相关的角膜炎和虹膜炎[35-38]。对于免疫功能受损的患者或因危及视力的疾病需要住院的患者,建议静脉给予阿昔洛韦(10mg/kg,一日3次,持续7日)。
自2012年11月,由于生产延误,美国发生了静脉用阿昔洛韦的短缺[39,40]。临床医生应在美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)的网站查询关于静脉用阿昔洛韦的供货信息。如果静脉用阿昔洛韦无法获取,可使用替代方案。具体的推荐参见其他专题。 (参见“阿昔洛韦概述”)
继发性细菌感染 — 应告知患者,如果发现任何病损处或其周围的红斑增多、皮温升高或化脓(提示继发细菌性皮肤感染),都应与其临床医生联系。如果怀疑继发细菌感染,除了抗病毒治疗外,患者还应接受抗菌谱覆盖葡萄球菌和链球菌的适当抗生素治疗。
带状疱疹后神经痛 — 发生PHN的患者处理将在别处讨论。 (参见“带状疱疹后神经痛”,关于‘治疗’一节)
带状疱疹疫苗 — 在减少带状疱疹和PHN的发病率方面,带状疱疹疫苗有中等效果,推荐用于60岁及60岁以上的个体[41]。初步数据也提示,对于年龄为50-59岁的患者群,带状疱疹疫苗也可减少带状疱疹和PHN的发生。关于疫苗适应证和禁忌证的详细信息参见其他专题。 (参见“预防带状疱疹的疫苗接种”)
关于有带状疱疹既往史的患者使用带状疱疹疫苗的数据有限。美国免疫接种实践咨询委员会推荐,无论患者是否有带状疱疹的既往史,都进行带状疱疹疫苗接种[42]。
患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料:“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂,相当于5-6年级阅读水平(美国),可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题;基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长,内容更深入详尽;相当于10-12年级阅读水平(美国),适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。
以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)
●基础篇(参见“患者教育:带状疱疹(基础篇)”)
●高级篇(参见“Patient education: Shingles (Beyond the Basics)”)
总结与推荐
●感觉神经节内水痘-带状疱疹病毒(VZV)潜伏性感染的再激活会导致带状疱疹。此综合征的特点通常为沿皮节分布的单侧疼痛性水疱发疹。 (参见上文‘引言’)
●抗病毒治疗的目标是促进皮损更快愈合,降低急性神经炎相关疼痛的严重程度和缩短其持续时间,以及降低慢性疼痛(即带状疱疹后神经痛)的发生率或严重程度。 (参见上文‘治疗目标’)
●具有抗VZV活性的抗病毒药物包括阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦,这3种药物都可被良好耐受。与不采取治疗干预相比,抗病毒治疗会使皮损和急性神经炎更快消退。然而,目前尚不清楚急性带状疱疹的治疗是否能减少发生带状疱疹后遗神经痛(PHN)的风险或缩短PHN的持续时间。 (参见上文‘抗病毒治疗的临床试验资料’和‘现有药物’)
●对于所有年龄大于50岁,并且临床症状出现时间不到72小时的无并发症的带状疱疹患者,我们都推荐给予抗病毒治疗(Grade 1A)。我们优先选择使用伐昔洛韦(1000mg,一日3次)或泛昔洛韦(500mg,一日3次),而不是阿昔洛韦,因为前两种药物的给药频率更低。所有方案都应治疗7日。 (参见上文‘超过50岁的患者’)
●由于大部分参与带状疱疹临床试验的患者年龄都较大,故抗病毒治疗对于较年轻患者(<50岁)的益处还不太清楚,并且这一年龄组患者发生长期疼痛的风险较低。然而,抗病毒治疗继发不良事件的风险很低,并且早期治疗可减少急性神经炎的症状以及加速皮损的消退。对于年龄小于50岁且临床症状出现时间不到72小时的带状疱疹患者,我们推荐抗病毒治疗(Grade 1B)。 (参见上文‘50岁以下的患者’)
●急性神经炎相关的轻度至重度疼痛常需用镇痛药来控制。 (参见上文‘急性神经炎的镇痛’)
●使用糖皮质激素或三环类抗抑郁药物无确切作用,因为还未证实有临床益处,并且这些药物有显著风险。 (参见上文‘无并发症的带状疱疹的处理’)
●关于妊娠期的带状疱疹感染女性,尚无临床试验来检验抗病毒治疗的作用。然而,阿昔洛韦治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染和水痘性肺炎的经验提示,该药在妊娠期使用是安全的。对于有明显皮肤病变(如,病损>50处)或急性神经炎的妊娠女性,我们建议对带状疱疹进行治疗(Grade 2B)。 (参见上文‘妊娠期带状疱疹’)
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