Contributor disclosures

引言 — 可逆性脑血管收缩综合征(reversible cerebral vasoconstriction syndrome, RCVS)是表现为脑动脉可逆性多灶性变窄的一组疾病，其临床表现通常包括霹雳性头痛，以及与脑水肿、脑卒中或癫痫发作相关的少见局灶性神经功能障碍。其临床结局通常为良性，但少数患者中严重的脑卒中会导致重度残疾和死亡。

本专题将总结RCVS，与霹雳性头痛相关的其他疾病将单独讨论。 (参见“霹雳性头痛”)

专业术语 — 在过去60年间，RCVS患者曾被误诊为原发性中枢神经系统血管炎或动脉瘤性蛛网膜下腔出血，因为它们有共同的特征，例如头痛、脑卒中和脑血管造影显示血管变窄。此外，RCVS仍未被人们充分认识，因为人们使用了各种专业术语来描述这种难以理解的可逆性血管造影现象，包括：

●偏头痛性血管痉挛或偏头痛性血管炎[1,2]

●Call-Fleming综合征或Call综合征[3,4]

●霹雳性头痛伴血管痉挛[5-7]

●药物诱发的脑动脉炎[8]

●产后脑血管病[9,10]

●中枢神经系统良性血管病[11]

●中枢神经系统假性血管炎[12]

目前看来，不管相关疾病如何，可逆性脑动脉变窄患者几乎有相同的临床、实验室、影像学及预后特点[13-15]。已有人提出“RCVS”这一描述性术语，用于促进更好认识和处理这组疾病[16]。广义性术语RCVS的采用，及其主要的临床和影像学特征，已促进人们开展相对大型的回顾性和前瞻性研究，从而帮助研究该综合征[16-23]。

病理生理学 — 尚不清楚突然发作的头痛和长时间但可逆性血管收缩的病理生理学，造影显示的可逆血管变窄，表明脑血管张力控制存在异常。目前尚不清楚是脑血管造影性异常引发了头痛还是严重头痛导致了脑血管造影异常，但可确定这两者有密切的关系[24,25]。用来解释血管收缩和头痛的解剖学基础，是来源于三叉神经(V1)和第二颈椎(C2)背根的感觉传入神经对脑血管的支配。严重或进展性的脑血管收缩可能会导致接着出现缺血性脑卒中，而脑出血很可能反映了脑动脉变窄的动态性和可逆性性质所致的缺血后再灌注损伤。

RCVS患者存在提示短暂性脑水肿的可逆性病变，以及后部可逆性脑白质病综合征(posterior reversible leukoencephalopathy syndrome, PRES，也称为可逆性后部脑白质病综合征)患者中可逆性脑血管造影异常的高发生率，提示RCVS与PRES的病理生理有所重叠[26-28]。 (参见“可逆性后部脑白质病综合征”)

流行病学 — RCVS的真实发病率未知，临床经验提示RCVS并不少见。据报道，RCVS的发生率在不断增加，推测是因为人们对该综合征有了更多的认识、计算机断层扫描(computed tomography, CT)血管成像和磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)等相对无创影像学检查的广泛应用增加了其检出率，以及违禁药品和血管收缩药物的使用可能增加[29]。RCVS主要累及女性，根据病例系列研究，男女比例为1:2-1:10。在发表的研究中，患者的平均年龄为42-43岁，年龄跨度为4月龄-65岁[17,23,30]；婴儿和儿童也可受累[30,31]。RCVS在所有种族中均有发生，其病例已被证实来自于多个国家，包括法国、美国、墨西哥、加拿大、西班牙、意大利、南非、中国、印度、日本和澳大利亚。

危险因素 — 已发现RCVS与许多因素有关，包括妊娠[8,32]、偏头痛[1,2,33]、血管收缩药物[8,9,34]、其他药物[28,35]、神经外科操作[36]、高钙血症[37]及甚至未破裂的囊状动脉瘤[5]。

各个危险因素与RCVS相关情况(表 1)似乎并不相关，即两者没有共同的病理生理机制，这可能仅仅反映了研究者在风险归因方面存在偏倚。事实上，不同的医生群体(如，脑卒中神经科医生、头痛专科医生、产科医生、内科医生和风湿科医生)以前使用了不同的疾病分类来报告这一临床血管造影综合征，这反映了人们并不确定该综合征的发病机制和临床方法。已有研究作者探讨了列出的因素，包括常用的药物，例如5-HT能抗抑郁药，这是基于其已知的血管收缩作用或与头痛发作的时间关系[4]。然而，缺乏支持这种因果关系的流行病学证据。一些研究作者推测，这种血管收缩与短暂性血管炎有关，但没有证据支持其对炎症的作用。脑脊液检查和广泛血清学检查结果正常，脑部和颞动脉的病理检查也显示没有异常[38]。

临床特征 — RCVS的临床表现通常很突出，突然发生的剧烈头痛在数秒内达到疼痛峰值，符合“霹雳性头痛”的定义[5,39]。霹雳性头痛往往在数天至数周内反复发作，约1/3的患者出现缺血性或出血性脑卒中，或者出现可逆性脑水肿[16,17,23]。

不到10%的RCVS患者表现为亚急性或不太严重的头痛，发作时没有头痛的情况很少，这是一种例外[17,23,40]。许多患者报告有触发因素，例如性高潮、体力活动、急性应激或情绪化状态、劳累、咳嗽、打喷嚏、沐浴和游泳。据报道，0-21%的患者在发病时有全面强直阵挛性癫痫发作，但罕见反复癫痫发作。

头痛发作通常呈弥漫性，或者位于枕部或顶部；患者常伴有恶心和对光敏感。如果患者既往有偏头痛，则这些头痛的特点通常与既往的偏头痛不同。大多数患者在数分钟至数小时内疼痛有中等程度的缓解，只是随后会接着出现突发的严重头痛发作，这种发作会反复持续数日。一项研究显示，患者报告的复发平均为4次[17]。

1/2-3/4患者中头痛是唯一的症状，其余患者会因基础性脑卒中或脑水肿而出现局灶性障碍。已发布的病例系列研究显示，局灶性神经功能障碍的发生率为9%-63%，在住院病例系列研究中的发生率更高。还可出现偏瘫、震颤、反射亢进、共济失调和失语，常见的视觉障碍包括暗点、模糊、偏盲和皮质盲。许多患者表现出Balint综合征的特点，Balint综合征由三联征组成：同时性视觉失认(尽管视力足以分辨各个要素，但仍不能整合视觉场景)、视觉性共济失调(在视觉引导下不能准确到达目标)，以及眼运用不能(不能准确直接注视新的目标，常导致阅读困难)[23,41]。

尽管严重头痛、疾病本身或相关因素(如，子痫、可卡因暴露)可引起初始血压升高，但系统性检查通常无异常发现。

RCVS不同表现的消退并不总是同时出现，包括头痛、局灶性神经功能缺损和造影显示的血管狭窄。如前所述，霹雳性头痛在数天至数周内消退。大多数患者的视觉和其他局灶性神经功能症状或体征在数天至数周内消退，但一些患者遗留有较少或中等程度的永久性神经功能缺损；脑血管造影异常的缓解耗时更长，可长达3个月。不足5%的患者会出现进行性脑动脉血管收缩，最终导致大面积脑卒中、脑水肿、严重并发症或死亡[38,42-44]。

评估及诊断 — RCVS的诊断是基于特有的临床特征、脑部影像学特点和血管造影特点(表 2)。

尚未明确RCVS的诊断标准，但是诊断的关键内容包括以下所有特征[16,29]：

●反复发作的严重急性头痛伴或不伴其他神经系统症状或体征

●没有脑动脉瘤破裂或其他血管畸形的证据

●通过对比血管造影、CT血管造影或MRA证实存在多灶性节段性脑动脉血管收缩

●脑脊液分析正常或轻度异常(蛋白质<80mg/dL、白细胞计数<10/mm³及葡萄糖正常)

通过脑血管造影证实血管收缩的动态变化或可逆性来确诊RCVS，这种变化或可逆性通常出现在发病的3个月内。

尽快行脑和血管的影像学检查(参见下文‘脑影像学检查’和‘神经血管成像’)是有必要的，以排除霹雳性头痛的继发性病因(表 3)。因为RCVS与脑卒中、脑水肿、严重并发症和甚至死亡的风险有关，所以在症状出现的头几天让患者住院观察是合理的。

实验室检查结果 — RCVS患者的常规检查(如，全血细胞计数、电解质、肝肾功能检查)和炎症检查(如，红细胞沉降率、类风湿因子和抗胞核胞质抗体)结果往往正常。

尿香草扁桃酸和5-羟吲哚乙酸，有助于排除系统性疾病和评估与RCVS相关的血管活性肿瘤(如，嗜铬细胞瘤、类癌)。应该进行血清和尿液毒理学筛查，以检测患者是否暴露于违禁的血管收缩药品，例如大麻和可卡因。超过85%患者的脑脊液检查结果正常(即，蛋白含量<60mg/dL，白细胞≤5/mm³)[23]，轻度异常可由缺血或出血性脑卒中所致。

脑活检或颞动脉活检没有用，除非是进行了全面评估但仍不能明确诊断且至少中度怀疑为脑血管炎。

脑影像学检查 — 尽管RCVS患者存在广泛的脑血管收缩，但30%-70%的患者在最初的脑扫描中未见异常[17,23,25,45,46]；约80%的住院患者最终会出现脑实质病变(影像 1)。缺血性脑卒中是最常见的病变，其次是皮层表面(非动脉瘤性或脑凸面)蛛网膜下腔出血、脑实质出血和可逆性脑水肿[17,23]；也可以出现这些病变的任意组合。据报道，15%住院病例的脑扫描仍正常，该数据在急诊科病例系列研究中高很多。

梗死通常呈双侧和对称分布，位于大脑两半球动脉“分水岭”区或皮层与皮层下交界区，较大的梗死通常呈楔形。灌注加权磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)可显示分水岭区中的灌注不足区域；皮层表面出血通常较轻微，局限于少数脑沟中[26,47,48]。几项研究已表明，RCVS是60岁以下个体皮层表面(凸面)蛛网膜下腔出血(影像 2和影像 1)的最常见原因[49-51]。可出现单个以及多个脑叶出血，且脑出血可在发病后数日出现，这再次表明存在再灌注损伤的机制性作用；也报道了可发生硬膜下出血[52]。液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)MRI常显示出RCVS的间接征象，这种征象表现为脑沟内点样或线样高信号，这被认为代表了扩张的表面血管内的缓慢血流[53,54]。

神经血管成像 — RCVS的主要诊断特点是脑血管造影异常，脑血管造影异常呈动态且向近端进展，导致Willis动脉环及其分支呈“香肠串样”外观。最特有的异常为，大脑动脉的第二和第三级分支呈光滑性逐渐变窄，随后有异常扩展节段(影像 1)。

经股动脉血管造影、CT血管造影或MRA可用于证实脑动脉节段性变窄和血管扩张(影像 3)，经颅多普勒超声已被用于诊断，但其结果正常也不能排除该诊断[10]。这种非侵入性床旁工具，在监测血管收缩进展方面很实用[18]。

因为此疾病开始于远端，所以初次脑血管造影结果可能正常；一项研究发现，21%患者的初次MRA结果正常，9%患者的初次MRA和经颅多普勒超声结果都正常[17]。如果临床上高度怀疑患者具有RCVS，则3-5日后对该患者进行随访检查可能是合理的。

血管造影可能会显示出伴发的头颈部动脉夹层或未破裂的动脉瘤[5,55-57]；在一些RCVS患者中，可累及颈内动脉颅外段或椎动脉，很少累及体循环动脉[58,59]。血管收缩的持续时间不定，但大多数患者在3个月内缓解。

鉴别诊断 — 对于有经验的临床医生，RCVS是一种可通过某些特征而立即识别的疾病(参见上文‘临床特征’)。大多数患者报告有严重的霹雳性头痛，以及存在良性脑脊液结果、典型的脑成像特征及在数周内可消退的血管异常(表 2)。已知该综合征可在某些临床情况下发作(表 1)；但就各个患者而言，其临床和影像学特征使得医生要进行广泛的鉴别诊断。

反复的霹雳性头痛对RCVS具有诊断意义；然而，孤立的霹雳性头痛可预示各种不良情况，包括动脉瘤性蛛网膜下腔出血、脑实质出血、脑动脉夹层和脑静脉窦血栓形成(表 3)。这些情况需要使用适当的脑影像学检查来进行鉴别。 (参见“霹雳性头痛”，关于‘鉴别诊断’一节和“霹雳性头痛”，关于‘诊断性评估’一节和“自发性脑动脉和颈动脉夹层：临床特征和诊断”和“脑静脉系统血栓形成的病因、临床特征和诊断”)

●如果存在霹雳性头痛、蛛网膜下腔出血和脑动脉变窄，则主要考虑动脉瘤性蛛网膜下腔出血[20,47,48]。而RCVS相关霹雳性头痛的反复发作性质，RCVS蛛网膜下腔出血位于浅表位置且量少，以及RCVS血管收缩广泛且对称，能区别RCVS与动脉瘤性出血[20]。 (参见“动脉瘤性蛛网膜下腔出血的病因、临床表现和诊断”)

●如果影像学检查结果呈阴性，且患者未被证实有血管收缩，则可考虑为原发性霹雳性头痛(参见“霹雳性头痛”，关于‘原发性TCH’一节)。一项研究发现，39%表现为霹雳性头痛但头部MRI结果正常患者经MRA证实存在血管收缩，在该研究中，伴或不伴血管收缩的患者有相似的临床特征，表明了RCVS和原发性霹雳性头痛属于同一疾病谱[25]。

偏头痛是另一种需要与RCVS相鉴别的疾病，如果误诊为偏头痛，则将会使用治疗偏头痛的药物(如，曲坦类药物)，这种不恰当的治疗会加剧血管收缩和脑卒中[4,60]。虽然RCVS与偏头痛可能存在一些相同之处，但RCVS与偏头痛的不同之处在于：RCVS很少复发而偏头痛并非如此、RCVS突然发作的头痛与偏头痛非常不同、RCVS的脑和血管影像学异常与偏头痛的不一致，以及RCVS的血管造影异常可持续数周。 (参见“成人偏头痛的病理生理、临床表现和诊断”和“儿童偏头痛的病理生理学、临床特征和诊断”)

血管造影性鉴别 — RCVS的血管造影异常要与颅内动脉粥样硬化、感染性动脉炎、血管炎、脑底异常血管网症(烟雾病)(参见“脑底异常血管网症(烟雾病)：病因、临床表现和诊断”)、纤维肌性发育不良和其他脑动脉疾病相鉴别，详细的病史和实验室检查通常有助于排除这些疾病。

在过去，人们认为很难鉴别原发性中枢神经系统血管炎(primary angiitis of the central nervous system, PACNS)与RCVS，因为它们有一些常见的共同特征，例如头痛、局灶性神经功能缺损、脑卒中、癫痫发作和血管造影异常(参见“成人原发性中枢神经系统血管炎”)。尽管两者的表现有所重叠，但头痛的性质和影像学异常非常不同[16,17,23,40,61,62]。PACNS患者通常具有伴随慢性头痛的隐匿性临床进展过程，RCVS特有的血管收缩通常表现为：大脑动脉的第二和第三级分支呈光滑性逐渐变窄，随后有异常扩展节段。这种脑血管造影表现可区分PACNS和RCVS，PACNS的动脉变窄不规则得多。RCVS的脑成像可正常，或者显示为“分水岭”的梗死或脑叶出血，而PACNS通常存在沉积性T2高信号脑损伤、柔脑膜增强及分散性深部梗死。罕见情况下，严重的长时间血管收缩可引起继发性炎症，并使血管造影改变不可逆，这使得区分血管炎及血管收缩变得十分困难[63]。高分辨率对比MRI对疑难病例的诊断可能有所帮助，因为有个案报道显示RCVS的脑动脉没有对比增强，而炎症性脑血管炎有对比增强[64]。

处理 — RCVS没有经证实或确定的治疗方法；虽然大多数患者随时间可恢复，但多达1/3的患者在最初数天内可出现短暂症状，很少有患者出现进展性临床病程[19]。因此，在症状出现后的头几天让患者住院观察、止痛和支持治疗是合理的。

支持治疗 — 具有严重血管造影异常的患者通常会入住重症监护病房，以便监测神经系统功能和管理血压。血压控制的目标需要慎重考虑；理论上，药物诱导的高血压会引起进一步的脑血管收缩或导致脑出血，在脑血管收缩的情况下，即使是轻微的低血压也会触发缺血性脑卒中[65]。

RCVS相关的头痛是一种剧烈头痛，常常需要全天使用阿片类镇痛药。应禁用曲坦类药物和麦角衍生物，因为它们会引起血管收缩[4,60]。

可能需要对急性癫痫发作进行治疗，但癫痫发作通常仅在发病时出现，且不会反复发作。因此，可能没必要针对癫痫发作给予长期预防性治疗。

血管收缩的处理 — 在缺乏对照试验的情况下，血管收缩的处理是根据观察性数据及专家意见。对于表现为霹雳性头痛但没有进行血管影像学检查的患者，进行经验性治疗并不合理。一旦证实存在脑血管收缩，就可考虑进行治疗。由于约90%的RCVS患者在没有进行任何医疗干预时，其临床症状和血管影像学改变会自发性消退，我们一般不使用任何药物来治疗血管收缩。尽管文献充分报道了各种使用后结局良好的治疗方法，但这些报道很可能存在发表偏倚。

已试图使用钙通道阻滞剂(如，尼莫地平和维拉帕米)[66]、短疗程糖皮质激素[67]、硫酸镁[26]、5-羟色胺拮抗剂及丹曲洛林[68]，来缓解血管收缩。来自两项前瞻性病例系列研究的数据表明，尼莫地平不会影响脑血管收缩的持续时间[17,18]。然而，尼莫地平可缓解头痛的程度和减少发作次数，以及有研究证实其对血管造影不易显像的较小血管有作用；这些药物可在症状或血管造影异常缓解后停用。

PACNS是一种与RCVS有着某些相同特征的疾病(参见上文‘鉴别诊断’)，在没有立即给予免疫抑制治疗时会被认为具有进展性且可能危及生命；对于可能实际上存在PACNS的患者，通常使用糖皮质激素来尽量减少延误治疗的风险。不幸的是，许多患者仍长期持续使用糖皮质激素治疗，可引起严重类固醇相关不良反应的风险。我们建议不要使用经验性糖皮质激素治疗，原因如下：

●急性情况下一般能明确区分RCVS和PACNS。 (参见上文‘血管造影性鉴别’)

●几乎没有证据表明延迟几天治疗将增加PACNS不良结局的风险；即便是对于疑难病例的诊断，通常在短暂观察后变得明显。

●糖皮质激素可能与RCVS的不良结局相关[23]。

临床上应根据最初的临床及影像学特征着重努力区分RCVS和PACNS，并将经验性糖皮质激素治疗保留用于治疗临床病程迅速恶化而诊断仍不明确的罕见患者。

球囊血管成形术和直接动脉内给予尼卡地平、罂粟碱、米力农和尼莫地平，已显示出了不同程度的疗效[69-71]。对于RCVS患者，单根收缩动脉内输注血管扩张剂可迅速逆转多根脑动脉的血管收缩，包括对侧动脉。在RCVS相似疾病中，例如PACNS和颅内动脉粥样硬化，没有观察到相似的反应。基于此现象，有人提出将动脉内输注血管扩张剂后出现动脉扩张作为RCVS的“诊断性试验”[72]。然而，动脉内干预会带来再灌注损伤的风险。因此，尤其是鉴于尽管血管造影显示存在严重血管收缩和缺血性或出血性脑病变，但超过90%-95%的RCVS患者具有良性的自限性综合征，我们将动脉内干预措施保留用于存在明显临床进展征象的患者。遗憾的是，没有已知的临床或影像学特征能可靠预测疾病进展。

预防和咨询 — 合理的方法是避免进一步暴露于任何潜在的诱发因素，例如可加重临床病程的大麻、可卡因、运动兴奋剂、苯丙胺和其他血管收缩药物，以及告知患者关于再暴露后疾病复发的可能风险。患者在数周内应避免体力活动、Valsalva动作，以及其他已知会使头痛复发的因素。

很可能并不需要使用常规的脑卒中预防药物，例如抗血小板药、抗凝剂和降胆固醇药物。

RCVS没有已知的遗传因素。

预后 — 大多数RCVS患者的头痛和血管造影异常在数天或数周内可完全消退；不到15%-20%的病例会因脑卒中而残留功能缺损，但大多数情况下，这种功能缺损相对较轻，即90%-95%的此类患者在出院时的改良Rankin量表评分(表 4)为0-2分。极少数病例的进行性血管收缩，会导致症状进展[69]或死亡[38,42-44]。

应当指出的是，术语RCVS中的“可逆性”是指血管收缩具有动态和可逆的性质；某些患者中，因脑部损伤而引起的临床功能缺损可能会持续存在，以及血管收缩可能无法完全逆转，尤其是严重且长时间的血管收缩。RCVS“发作”罕见复发，其通常表现为孤立的霹雳性头痛而无脑卒中等并发症[73,74]。某些患者会进展为难治性慢性偏头痛样的头痛或抑郁[75]。

总结与推荐

●可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)是一组以可逆性脑动脉变窄和扩张为特征的疾病。 (参见上文‘专业术语’)

●可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)的病因不明，但其血管收缩的可逆性提示脑血管张力的调控异常。 (参见上文‘病理生理学’)

●可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)的平均发病年龄为42岁，女性的RCVS发生率是男性的2-4倍，也可累及儿童。与RCVS相关的多种因素包括：暴露于血管收缩性违禁药品和药物、性交和近期妊娠。 (参见上文‘病理生理学’和‘流行病学’)

●可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)的临床表现通常突出，突发严重的霹雳性头痛，类似于动脉瘤性蛛网膜下腔出血；但RCVS患者的霹雳性头痛经常在1-4周内复发。 (参见上文‘临床特征’)

●即使存在广泛的脑血管收缩，但超过50%的可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)患者入院时脑部扫描正常。在随后的数天内，很多患者会出现相关并发症，例如缺血性脑卒中、凸面(非动脉瘤性)蛛网膜下腔出血、脑叶出血和可逆性脑水肿，这些并发症可单独或组合出现。 (参见上文‘脑影像学检查’)

●脑血管造影异常呈动态且向近端进展，导致Willis动脉环及其分支呈“香肠串样”外观；这些异常可在数周内自发性消退，而不需要特定治疗。 (参见上文‘神经血管成像’)

●尚无经证实的方法用于治疗可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)，支持治疗是针对血压、严重头痛和其他并发症(如，癫痫发作)进行处理。常给予口服钙通道阻滞剂来治疗血管收缩，但支持这种治疗策略的证据不充分。已尝试对暴发性病例给予动脉内血管扩张治疗，但疗效不一。 (参见上文‘处理’)

●95%患者的临床结局良好，罕见患者因进展性脑卒中或脑水肿而出现严重不可逆性功能缺损或死亡，可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)罕见复发。 (参见上文‘预后’)