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引言 — 免疫球蛋白G4相关性疾病(immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)属于免疫介导疾病，人们对它的认识正在不断加深。其中包括一系列具有共同特定病理学、血清学和临床特征的疾病[1,2]。人们曾以为这些疾病互不相关[3-5]。常见的共有特征包括受累器官的肿瘤样肿胀、富IgG4阳性浆细胞的淋巴浆细胞浸润和不同程度且以“席纹状”为特征的纤维化(图片 1)。此外，60%-70%的IgG4-RD患者出现血清IgG4浓度升高。

糖皮质激素治疗对绝大多数患者有效，尤其是在疾病早期。在某些亚型的器官疾病中(如胰腺炎)，糖皮质激素治疗有效被视为该疾病的诊断标准之一。

这一形式多样的疾病(通常累及一个以上的器官)主要表现为：

●1型(IgG4相关性)自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)。

●唾液腺疾病，可表现为大涎腺肿大或硬化性涎腺炎。同时发生泪腺、腮腺和下颌下腺肿大曾被称为“Mikulicz病”。单纯性下颌下腺肿大曾被称为“Küttner瘤”。

●眼眶病，常并发眼球突出，原因为泪腺肿大、眼外肌受累或其他眼眶假瘤。

●腹膜后纤维化，常发生于慢性主动脉周围炎这个大背景下，且常累及输尿管，导致肾积水和肾损伤。

这些疾病作为一个整体的首选名称为IgG4-RD[6,7]。不过以前使用过很多术语来描述这类疾病[4,5]，包括：

●IgG4-RD

●IgG4相关性系统性疾病

●IgG4综合征

●IgG4相关疾病

●IgG4相关性硬化病

●IgG4相关性系统性硬化病

●IgG4相关性自身免疫性疾病

●IgG4阳性多器官淋巴细胞增生性综合征

●高IgG4疾病

●系统性IgG4相关性浆细胞综合征

●系统性IgG4相关性硬化综合征

●多灶性纤维硬化

●多灶性特发性纤维硬化

本专题将对IgG4-RD及其中几种异常的临床表现、诊断和治疗进行概述。1型AIP(IgG4相关性胰腺炎)和IgG4相关性硬化性胆管炎，以及几种与本病相关的其他疾病都将单独详细讨论(参见“自身免疫性胰腺炎”)。(见相关专题。)

定义和组织学 — IgG4-RD的标志性特征是以IgG4阳性浆细胞和CD4+T淋巴细胞为主的淋巴浆细胞性组织浸润，常伴有纤维化、闭塞性静脉炎和血清IgG4水平升高[8]。有一部分患者存在典型的组织病理学改变，但其血清IgG4浓度甚至在治疗前都保持正常[9]，一些病例系列研究中估计此类患者约占40%[10]。糖皮质激素初始治疗取得良好效果是一个特征性表现，特别是还未发生过度组织纤维化的时候[11]。

与IgG4相关的纤维化具有特征性的“席纹”形状，典型表现为成纤维细胞和炎症细胞排列成车轮状外观(图片 1和图片 2)[8,12]。轻度组织嗜酸性粒细胞增多也很常见(影像 1)。

流行病学 — IgG4-RD一般最常发生于中老年男性。1型(IgG4相关性)AIP、腹膜后纤维化、IgG4相关性肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis, TIN)和许多其他器官表现等病况都是如此。然而，头颈部器官受累患者的性别分布稍有不同。例如，IgG4相关性涎腺炎和IgG4相关性眼病患者的男女受累比例似乎比较相近[4,13,14]。

一项研究纳入了114例IgG4-RD患者，其在受累局限于一个区域(头颈部、胸部、肝胰胆或腹膜后)的患者和系统受累(一个以上区域受累)的患者中比较了多种人口统计学特征和临床特征；各组患者的年龄均相近，平均59-68岁(范围为42-79岁)[14]。各组患者(头颈部受累患者除外)都主要为男性(75%-86%)，但仅头颈部受累组的男女比例几乎相当(48%为男性)。

除了这些总体情况外，IgG4-RD的流行病学还需进一步研究。本病最初的研究存在缺乏定义、命名不完善以及临床医师和病理学家对本病认识不足等问题。这些缺陷正在逐步改善，这有助于研究者们更深入地了解该病的流行病学。

虽然男性的发病率更高，但男女的疾病范围和严重程度似乎相似。一项病例系列研究在125例经活检证实IgG4-RD的患者中发现，男性和女性中的受累器官数量、血清IgG4升高程度和IgG4-RD所致损伤都无差异[10]。

发病机制 — 人们对IgG4-RD的发病机制了解甚少；患者存在符合自身免疫性疾病和变态反应性疾病的表现[8,15-21]。目前推测IgG4在变应原耐受性以及某些感染因子的应答中具有一定作用，但人们对它的生理学作用了解甚少。尚未确定具体的自身抗原靶位，也并不清楚IgG4抗体是否具有致病性[22]。越来越多的人都认为IgG4抗体在该病中并无致病性，而是代表着另一个原始过程的下调式应答[23]。血清和组织IgG4升高对IgG4-RD不具特异性，可发生这一现象的疾病包括：多中心Castleman病、变态反应性疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(Churg-Strauss综合征)、结节病和许多其他疾病[24,25]。 (参见“IgG subclass deficiency”, section on ‘IgG4 deficiency’和“IgG亚类的物理特性、遗传学及生物学功能”，关于‘IgG亚类的特性’一节和“Diagnostic evaluation of food allergy”, section on ‘Unvalidated methods’和“IgG亚类的物理特性、遗传学及生物学功能”，关于‘与IgG亚类水平升高相关的疾病’一节)

提示自身免疫的IgG4-RD表现在1型(IgG4相关性)AIP(典型的IgG4-RD)中尤为明显，包括与特定Ⅱ类组织相容性抗原基因型的相关性[15]。有时存在抗核抗体，针对乳铁蛋白和Ⅱ型碳酸酐酶的自身抗体也有发现。有些研究提出涉及幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的分子模拟可能发挥着作用[26]。据报道，胰腺、肾脏和某些其他受累组织存在免疫复合物沉积[16]。然而，自身抗体的研究得出了不一致的结果，且没有确切证据表明自身免疫在该病中有所作用。 (参见“自身免疫性胰腺炎”)

变态反应的证据包括受累组织中Th2细胞因子水平升高和血清IgE量增加[17]。此外，IgG4-RD患者中的变态反应性鼻炎和支气管哮喘患病率较高[13]。外周血中调节性T细胞(T regulatory cell, Treg)的数量增加，且受累组织中Treg产生的细胞因子[包括白细胞介素(interleukin, IL)-10和转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β]水平增加[18,19]。Th2细胞因子、Treg和IL-10有助于IgG4的产生[19,27]。高达40%的IgG4-RD患者存在外周血嗜酸性粒细胞增加。然而，有两项研究证实，IgG4-RD中的循环Th2记忆细胞仅存在于伴随特应症的患者亚组[28,29]。

临床表现 — IgG4-RD可累及一个或多个脏器。患者常表现为受累脏器内亚急性包块生成(如，眼眶假瘤、类似于肾细胞癌的肾脏包块、肺的结节性病灶)或脏器的弥漫性肿大(如，胰腺)[1,4,30]。60%-90%的IgG4-RD患者有多个脏器受累[5,31]。无论累及哪些脏器，受累组织都会出现共有的特定病理学、血清学和临床特征。

无论累及哪些脏器都存在共同病例特征这一点类似于结节病的全身受累，结节病的不同受累组织间也具有共同的组织病理学特征。淋巴结肿大较常见，约40%的患者存在哮喘或变态反应症状。得到诊断时，患者常感觉良好并且通常无发热[8]。然而，多脏器受累的患者通常在得到正确诊断前出现体重显著减轻，即数月内减轻20-30磅(约9-14kg)。临床医生还应警惕IgG4-RD可能类似某些自身免疫性风湿病，例如系统性红斑狼疮、干燥综合征(Sjögren’s syndrome, SS)或肉芽肿性血管炎[32]。IgG4-RD通常是放射学检查中或对组织样本行组织病理学检查时的偶然发现。

人们一直认为IgG4-RD 不常见，但在几乎每个器官系统中发现的IgG4-RD表现都越来越多[1,2,10,33]。该病的很多初始研究结果都来自AIP患者。AIP常表现为胰腺包块或无痛性梗阻性黄疸，并可被误诊为胰腺癌。其他报告主要来自泪腺和唾液腺受累的患者，该病曾被称为Mikulicz病，一度被视为SS的一个亚型(图片 3)[4,30]。这类患者可能存在显著的腮腺或下颌下腺肿大。IgG4相关性泪腺炎和IgG4相关性涎腺炎现已取代了Mikulicz病这一说法。IgG4相关性泪腺炎和涎腺炎不一定同时发生。

IgG4-相关疾病 — 在没有其他说明时，曾得到过描述且属于IgG4-RD表现的疾病和术语包括[4-6]：

●1型(IgG4相关性)AIP

●IgG4相关性硬化性胆管炎

●Mikulicz病(IgG4相关性泪腺炎和涎腺炎)

●硬化性涎腺炎(Küttner瘤，IgG4相关性下颌下腺疾病)

●炎性眼眶假瘤(IgG4相关性眼眶炎症或眼眶炎性假瘤)

●慢性硬化性泪腺炎(泪腺增大，IgG4相关性泪腺炎)

●伴“特发性”腹膜后纤维化(Ormond病)及相关疾病(IgG4相关性腹膜后纤维化，IgG4相关性肠系膜炎)的一个亚组

●慢性硬化性主动脉炎和主动脉周炎(IgG4相关性主动脉炎或主动脉周炎)

●Riedel甲状腺炎(IgG4相关性甲状腺疾病)

●IgG4相关性间质性肺炎和肺炎性假瘤(IgG4相关性肺病)

●IgG4相关性肾病[包括TIN和继发于IgG4-RD的膜性肾小球肾炎(glomerulonephritis, GN)]

●IgG4相关性垂体炎

●IgG4相关性硬脑膜炎

●IgG4相关性中线破坏性疾病

不同表现的估计相对发生率取决于研究中指示疾病的具体情况。例如，一项关于AIP患者的研究发现，胰腺外受累很常见，包括肺门淋巴结肿大(80%)、胰外胆管损害(74%)、泪腺和唾液腺损害(39%)、甲状腺功能减退(22%)和腹膜后纤维化(13%)[34]。而伴IgG4相关性泪腺、腮腺或下颌下腺疾病的研究对象里仅17%存在AIP，且在该组患者中还可发现间质性肾炎(17%)和间质性肺炎(9%)[13]。

淋巴结肿大 — 无症状性IgG4相关性淋巴结肿大较常见，发生于80%的AIP患者[34]。淋巴结肿大常伴随该综合征的其他临床或实验室异常，但也可能是初始或唯一表现[35]。通常用淋巴结活检难以诊断IgG4-RD，因为结果很少存在席纹状纤维化(高度提示IgG4-RD的特征性表现)，而且在多种非IgG4-RD疾病中也可以发现大量IgG4+浆细胞。若要确立IgG4-RD的诊断，则应尽可能行器官活检而不是淋巴结活检。 (参见下文‘诊断性检查’)

一项研究纳入了114例不同器官受累的患者，其发现41%的患者存在淋巴结肿大[14]。症状偶尔是由肿大淋巴结的占位效应所致；单个淋巴结的直径通常不超过2cm，但可能达到5cm[35]。常有多个淋巴结群受累；最常见的是纵隔、肺门、腹腔内和腋窝淋巴结群，且易通过镓-67扫描发现[36]。淋巴结肿大通常无压痛，并且淋巴结本身有弹性，并不坚硬。

可见5种组织学类型，均以大量IgG4阳性细胞为特征；大多数有嗜酸性粒细胞浸润[8,37-39]。除了通常无硬化和静脉炎，组织学类似于其他受累组织。5种类型包括：

●Ⅰ型–类似多中心Castleman病

●Ⅱ型–滤泡增生

●Ⅲ型–滤泡间扩张

●Ⅳ型–类似生发中心进行性转化

●Ⅴ型–类似结节性炎性假瘤

有淋巴结肿大的患者可能表现为血清IgG4、IgG和IgE升高、多克隆高丙种球蛋白血症以及红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)升高。

广泛淋巴结肿大患者的鉴别诊断包括结节病、多中心Castleman病、感染(如结核病)和淋巴瘤或其他恶性肿瘤。鉴别IgG4相关性淋巴结肿大的特征包括：轻度淋巴结肿大、活检组织学差别、无全身症状，以及糖皮质激素治疗通常显著的临床疗效[8]。有双侧肺门淋巴结肿大的患者可能类似于结节病。 (参见“成人浅表淋巴结肿大的评估”和“非霍奇金淋巴瘤的临床表现与诊断”和“经典型霍奇金淋巴瘤的流行病学、病理学特点和诊断”和‘肺和胸膜疾病’和“多中心型淋巴结增生症”)

自身免疫性胰腺炎 — 1型(IgG4相关性)AIP是典型的IgG4-RD。据估计，该病在日本的患病率为0.82/100,000，但随着1型AIP临床认识的不断提高，该数据可能低于实际情况[40,41]。已发现两种类型的AIP；与IgG4-RD相关的类型是1型，也称为淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎[31]。AIP将单独详细讨论。 (参见“自身免疫性胰腺炎”)

据估计，AIP占慢性胰腺炎患者的2%[40]。其常表现为胰腺肿块或无痛性阻塞性黄疸，并可被误诊为胰腺癌。某些1型AIP患者表现为急性、复发性或慢性胰腺炎，且AIP常伴有糖尿病。大多数患者同时伴有另一种IgG4-RD病况，如IgG4相关性硬化性胆管炎、淋巴结肿大或唾液腺或泪腺受累。 (参见上文‘临床表现’和“自身免疫性胰腺炎”)

有时候难以根据临床表现来鉴别AIP和胰腺腺癌。例如，两种疾病均常出现无痛性黄疸。许多患者因担心胰腺癌而进行过Whipple手术。这种情况下，病变胰腺组织中也可见IgG4阳性浆细胞，但程度低于AIP。某些胰腺癌患者也可有血清IgG4水平升高(>135mg/dL)，不过其通常低于正常值上限的2倍；因此，仅有血清IgG4水平升高并不能排除胰腺恶性肿瘤[42]。1型AIP的影像学特征包括导致“腊肠形”胰腺的胰腺弥漫性肿大，和胰腺周围的水肿晕轮。腹部CT扫描最容易发现这两种特征。

IgG4相关性硬化性胆管炎 — 在临床上不同于原发性硬化性胆管炎的一种硬化性胆管炎可能是IgG4-RD的一种表现。IgG4相关性硬化性胆管炎是1型(IgG4相关性)AIP最常见的胰腺外表现，在此类患者中的发生率超过70%[4]。其在没有胰腺炎时也偶有发生。鉴别原发性硬化性胆管炎和IgG4相关性硬化性胆管炎至关重要，因为这两种疾病的预后显著不同。然而，内镜下逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)的活检深度通常不足以明确IgG4-RD的组织病理学特征，因此原发性硬化性胆管炎和/或胆管细胞癌可能难以与IgG4相关性硬化性胆管炎在临床上相鉴别[19,43]。虽然IgG4相关性硬化性胆管炎没有明确的诊断标准，但可根据下列特征将其与原发性硬化性胆管炎相鉴别：组织活检显示IgG4阳性浆细胞浸润和严重的间质纤维化、血清IgG4水平升高以及对糖皮质激素的特征性反应。胆外器官存在IgG4-RD的临床表现也是IgG4-RD的一个重要线索[44,45]。

一项研究表明，和IgG4相关性硬化性胆管炎患者不同，胆管细胞癌患者更可能表现为梗阻性黄疸、胰腺肿大和淋巴结肿大。胆管细胞癌患者通常还存在更高的血清胆红素水平、更高的CA19-9水平及ERCP证实的肝门或胆管完全梗阻。采用高于标准正常上限(即>135mg/dL)的血清IgG4临界值可能也有助于鉴别IgG4-RD和胆管细胞癌；血清IgG4水平越高，患者存在IgG4-RD而不是胆道恶性肿瘤的可能性也越高[46]。 (参见“自身免疫性胰腺炎”，关于‘胆道临床表现’一节和“原发性硬化性胆管炎的临床表现和诊断”，关于‘鉴别诊断’一节和“胆管细胞癌的临床表现与诊断”)

唾液腺和泪腺受累 — 唾液腺受累是IgG4-RD的一个常见特征。患者可能表现为泪腺和唾液腺(腮腺和/或下颌下腺)肿大或慢性硬化性涎腺炎和单侧或双侧下颌下腺增大[47]，这些疾病曾分别称为Mikulicz病(或综合征)和Küttner瘤，并常被错当成SS的亚型(图片 3)[13,22,47-52]。许多之前被视为伴AIP和IgG4-RD的SS患者可能是存在这些疾病中的一种，而非真正的SS。 (参见“干燥综合征的诊断和分类”，关于‘Mikulicz综合征和IgG4相关疾病’一节和“唾液腺肿瘤：流行病学、诊断、评估和分期”)

近40%的AIP患者也有唾液腺或泪腺受累。而有AIP的涎腺炎患者仅为17%左右[13,34]。在同时具有这两种疾病的患者中，涎腺炎常先于AIP发生[53]。与AIP和其他类型的IgG4-RD不同，唾液腺和泪腺受累患者的男女数量相当[13,14]。IgG4相关性涎腺炎和泪腺炎的病理学表现和其他IgG4-RD患者的典型表现一样，包括IgG4阳性细胞的淋巴浆细胞浸润，有时伴有闭塞性静脉炎和纤维化(图片 4和图片 5和影像 2和影像 3和影像 4和影像 5)[14]。还存在血清IgG4和IgE水平升高。这些组织病理学和实验室表现可鉴别IgG4相关性涎腺炎与SS。两种疾病都可出现低补体水平，而且在伴有肾脏受累的IgG4-RD患者中尤为常见[10]。

已发现有患者同时符合SS和IgG4-RD的标准。在一个共133例明确诊断为原发性SS患者的队列中，7.5%的患者存在血清IgG4水平升高(>135mg/dL)[54]。IgG4水平升高的患者更可能出现IgG4-RD的临床特征(AIP、自身免疫性胆管炎和间质性肾炎)，而存在抗核抗体、抗Ro/SSA抗体和抗La/SSB自身抗体的可能性较低。此外，2.3%的研究对象的唇小唾液腺活检标本中出现IgG4(+)浆细胞数增加。大多数此类患者可能是被误诊为SS的IgG4-RD患者。

有助于将IgG4相关性涎腺炎和SS相区分的IgG4相关性涎腺炎临床特征包括[49]：

●伴口干、眼干或关节痛的患者较少(分别为38%、33%、16% vs 87%、94%和48%)。这些患者虽然泪腺和唾液腺显著肿大，但口干和眼干症状相对较轻。

●变态反应性鼻炎和支气管哮喘的发生率更高(分别41%、14% vs 7%和3%)。

●AIP和间质性肾炎的发生率更高(分别17%和17% vs 0和7%)。

●自身抗体的阳性率低，包括类风湿因子、抗核抗体、抗SSA抗体和抗SSB抗体(分别为27%、23%、2%和0 vs 87%、90%、100%和100%)。

也发现了主要累及泪腺的IgG4相关性眼病患者(IgG4相关性泪腺炎)[55,56]。常见双侧泪腺受累，但两个泪腺可能不是同时发病。常见同时累及唾液腺。组织学和血清学表现与涎腺炎患者和其他组织受累的患者相似。

IgG4-RD似乎也引起了25%-50%的眼眶假瘤，包括在发现IgG4-RD前被诊断为眼眶良性淋巴样组织增生的患者。在原本诊断为非肉芽肿特发性眼眶炎的病例中，有5%-25%是由IgG4-RD引起，具体比例取决于使用了哪种IgG4-RD诊断标准[57]。IgG4-RD也是眼眶肌炎(IgG4相关性眼眶肌炎)的病因之一，而眼眶肌炎也是最常导致IgG4-RD患者发生眼球突出的原因[58,59]。

尚不清楚IgG4-RD是否会使患者易感眼附属器黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤或其他淋巴瘤。已有数起此类病案得到报道，但还需要更多的研究[60-62]。

腹膜后纤维化和相关疾病 — 腹膜后纤维化是最常见的IgG4-RD亚型之一。数项小型病例系列研究提示，大多数曾被视为“特发性”腹膜后纤维化的病例都是由IgG4-RD导致[63-67]。IgG4相关性腹膜后纤维化尤为可能累及肾下腹主动脉，且可能同时累及髂动脉。可能出现慢性炎症性和纤维化改变，其可累及区域组织，如累及输尿管而造成梗阻性尿路病。某些病例中，糖皮质激素治疗对该综合征有效。这种情况下很难诊断IgG4-RD，因为此时常见晚期纤维化改变。腹膜后纤维化将在别处详细讨论。 (参见“腹膜后纤维化的临床表现和诊断”和“腹膜后纤维化的治疗”)

一项回顾性研究纳入了14例已发表的IgG4相关性腹膜后纤维化患者，他们均表现出其他器官受累，包括胰腺(11例患者)、唾液腺(3例患者)、淋巴结(2例患者)、1例累及垂体以及1例伴纵隔主动脉周围炎[66]。然而，单纯性IgG4相关性腹膜后纤维化的病例也有报道[68]。

存在IgG4-RD相关性硬化性肠系膜炎、硬化性纵隔炎和多灶性纤维硬化的患者也有报道[69-71]。 (参见“硬化性肠系膜炎”，关于‘自身免疫’一节和“Fibrosing mediastinitis”, section on ‘Other precipitants’)

主动脉炎和主动脉周围炎 — 已发现IgG4-RD是非感染性主动脉炎的病因之一[66]。多项关于行主动脉切除术患者的回顾性病理研究发现了一系列存在淋巴浆细胞性胸主动脉炎或炎性腹主动脉动脉瘤和腹主动脉周炎的患者[66,72,73]。 (参见“腹主动脉瘤的流行病学、危险因素、发病机制及自然病程”)

●IgG4相关性胸主动脉炎–一项研究纳入了5年间在一家北美医院进行胸主动脉切除的638例患者，其发现4例具有淋巴浆细胞性主动脉炎的患者中有3例存在IgG4-RD的特征性组织学改变[72]。该研究中，这3例患者在33例非感染性主动脉炎患者中占9%，在所有胸主动脉切除患者中占0.5%。这3例患者和其他3例得到报道的患者均为65-74岁的男性[66]。

同样，一项病例系列研究纳入了日本一家医院的125例患者，其在120例胸主动脉切除的患者中发现了2例伴IgG4相关性主动脉炎的患者(1.6%)[74]。另外3例有动脉粥样硬化改变而无主动脉外IgG4-RD受累的患者也有类似的IgG4阳性浆细胞浸润。存在显著动脉粥样硬化改变的患者是否也应被纳入到IgG4-RD患者中尚不明确[66,74]。

●IgG4相关性腹主动脉炎–在日本一个医学中心于15年间确诊的10例炎症性腹主动脉瘤患者中，有4例具有符合IgG4-RD的表现，包括IgG4阳性浆细胞浸润和血清IgG4水平升高[73]。患者年龄为58-72岁。炎症性腹主动脉炎可能与腹膜后纤维化有关[66]。

甲状腺疾病 — 已报道了IgG4-RD中的两种甲状腺受累类型，包括Reidel甲状腺炎(IgG4相关性甲状腺疾病)和桥本甲状腺炎的纤维变异型[75,76]。Reidel甲状腺炎将在别处详细讨论。 (参见“浸润性甲状腺疾病 ”，关于‘RIEDEL'S甲状腺炎’一节)

肺和胸膜疾病 — 多篇报道都证实了IgG4相关性肺疾病，其可能无症状或表现为咳嗽、咯血、呼吸困难、胸膜炎或胸痛；已发现有假瘤和间质性肺炎与AIP有关[77-81]。可能发生脏层或壁层胸膜增厚。受累组织表现出特征性的富IgG4阳性浆细胞的淋巴浆细胞浸润，间有丰富的席纹状纤维化(影像 6)。相比其他IgG4-RD受累器官，肺部更常发生闭塞性动脉炎[14]。已报道了4种肺受累类型[81,82]：

●实性结节

●支气管血管型(伴有支气管血管束和小叶间隔增厚)

●肺泡间质型(伴蜂窝征、支气管扩张和弥漫性磨玻璃样不透光区)

●圆形、磨玻璃样不透光区

IgG4-RD可能类似于结节病[83,84]。一项研究纳入了疑似存在结节病且胸部CT发现双侧肺门淋巴结肿大和/或肺部结节的患者，其在血清IgG4水平升高的一个亚组中识别出了IgG4-RD患者；这些患者与血清IgG4水平正常的患者相比，支气管肺泡灌洗液中的IgG4、IgG4/IgG和IgG4/IgG3水平显著增高[83]。

与IgG4-RD相关的间质性肺炎将单独讨论。 (参见“与干燥综合征相关的间质性肺疾病：临床表现、评估与诊断”，关于‘IgG4相关性全身疾病’一节)

肾病 — 已有个案病例和病例系列研究报道了IgG4-RD患者的肾脏受累；最常见的表现是TIN[85-88]。受累患者主要是中老年男性，组织病理学和其他实验室特征与AIP患者类似[88]。组织学表现包括肾间质淋巴浆细胞浸润和纤维化(影像 7)。肾脏活检组织的免疫组织化学检查证实IgG4阳性浆细胞的数量增加(影像 8)。也可能会观察到类似于肾细胞癌的结节性病变。

在一项纳入153例疑似IgG4-RD患者(回顾性收集自日本的多个医学中心)的研究中，23例患者(15%)存在继发于IgG4-RD的TIN，这些患者除1例外均存在其他脏器受累(96%的TIN患者)[88]。肾外表现包括涎腺炎(83%)、淋巴结肿大(44%)、AIP(39%)、泪腺炎(30%)、肺损害(26%)及各患者的其他表现。除了TIN外，23例患者中有3例还存在轻度的系膜增生性GN，并且存在膜性肾病和局灶节段性毛细血管内细胞增多表现的患者各有1例。

症状通常与肾外表现(而不是肾脏异常)有关，不过有2例患者存在水肿。发现肾脏改变的原因是尿检异常、肾功能不全和/或影像学检查结果异常(包括CT发现的肾实质损害和枸橼酸镓闪烁成像中肾摄取增加)。

IgG4相关性TIN患者可能有明显的低补体血症，即血清C3和C4水平过低，类似于系统性红斑狼疮和混合型冷球蛋白血症的表现[10]。IgG4-RD中低补体血症的原因还不太明确，因为IgG4本身很难结合补体。可能是IgG1或IgG3等其他IgG亚类导致了这种情况下的补体活化。

IgG4相关性膜性肾病的发病率远低于IgG4相关性TIN，它们有时会同时发生[89]。在一项纳入9例IgG4相关性膜性GN患者的病例系列研究中，5例同时存在IgG4相关性TIN，7例存在IgG4-RD的肾外受累[89,90]。无一例IgG4-RD患者的活检标本为磷脂酶A2受体阳性，而其在绝大多数原发性膜性GN患者中为阳性。 (参见“膜性肾病的病因和诊断”，关于‘IgG4相关性疾病’一节)

其他受累器官和组织 — 其他病例报告和小型病例系列研究报道的其他IgG4-RD受累脏器和组织包括：

●皮肤病变，包括皮肤假性淋巴瘤亚型。该病变通常见于头皮、面部、颈部和耳廓[91-93]。

●IgG4肝病，类似于自身免疫性肝炎和肝脏炎性假瘤[94,95]。

●与自身免疫性胰腺炎相关的淋巴浆细胞性胃炎[96]。

●硬化性乳腺炎和乳房的炎性假瘤[97,98]。

●中枢神经系统(central nervous system, CNS)受累，最常见的表现是和IgG4相关性垂体炎有关的垂体功能减退[99,100]，以及硬脑膜炎[101]。

●前列腺炎[102]。

●缩窄性心包炎[4,103,104]。

●鼻咽部疾病[105,106]。

●中线破坏性损害[107]。

诊断 — IgG4-RD的诊断依据是证实特征性组织病理学表现的活检表现和免疫组织化学染色。这些表现包括以IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞为主的淋巴浆细胞性组织浸润伴席纹状纤维化，通常还伴闭塞性静脉炎(影像 9)。常存在轻度组织嗜酸性粒细胞增多。应检测血清IgG4水平，单纯性血清IgG4水平升高虽然不具有诊断性，但其对诊断具有重要的辅助意义。不论受累的器官或组织是什么，不同组织中的IgG4-RD组织病理学和免疫组织化学染色特征都惊人地相似。 (参见下文‘诊断标准’)

进行诊断性评估的指征 — 患者具有一种特征性器官或组织受累表现时就应考虑IgG4-RD的可能。 (参见上文‘IgG4-相关疾病’)

有以下任何一项的患者即为IgG4-RD高危：

●不明原因的胰腺炎

●硬化性胆管炎

●双侧唾液腺和/或泪腺肿大

●腹膜后纤维化

●眼眶假瘤或眼球突出

有至少一项上述表现的患者若还同时存在血清IgG4水平升高、变态反应性症状和/或其他纤维化进程，则其存在IgG4-RD的可能性显著增加。

诊断性检查 — 做出IgG4-RD的诊断需要受累组织的活检中存在特征性表现，但或许也能通过详细的病史询问、体格检查、常规实验室检查和选择性影像学检查发现额外的器官受累。 (参见上文‘临床表现’和‘诊断’)

IgG4-RD的评估内容应包括全面的临床病史、体格检查、特定的实验室检查和适当的放射影像学检查。另外，对之前获得的组织(如，唾液腺)行IgG4染色可能会提供一些有用的信息[108]。我们通过以下检查来确立初步诊断：

●组织活检–具体操作取决于活检的靶器官和是否存在独立包块。针芯穿刺活检通常就已足够，但细针抽吸活检不能提供充足的组织[8,14]。专家共识提出，以活检确诊对排除恶性肿瘤和其他可能类似于IgG4-RD的疾病而言有重要作用，我们同意这一建议[108]。患者具有本综合征的特征性组织病理学异常和符合IgG4-RD诊断的临床特征时，我们通常不再额外活检其他脏器，尤其是在糖皮质激素为其他受累区域带来改善的时候。

●血清IgG4–在一项研究中，114例患者里有86%存在血清IgG4水平高于正常上限(>135mg/dL)[14]。IgG4升高的程度与疾病活动度不完全相关，但通常可用作患者随访的指标。血清IgG4水平往往随着受累器官数目的增加而升高，且通常在糖皮质激素治疗后下降[8,109]。

一项研究评估了同一机构10年间(2001-2011年)的血清IgG4浓度测量值后报道了该检测的特点[110]。10年间有190例患者的IgG4水平升高(>135mg/dL)。对照人群为190例随机选择的血清IgG4水平正常患者。研究发现：

•72例确诊或拟诊为IgG4-RD的患者中有65例的血清IgG4水平升高(平均：405mg/dL，范围为140-2000mg/dL)，敏感性为90%。

•在308例没有IgG4-RD的研究对象中，125例的血清IgG4水平升高(平均：234mg/dL，范围135-1180mg/dL)，而183例的血清IgG4水平正常，特异性为60%。

•血清IgG4水平检测在上述患者中的阴性预测值为96%，而阳性预测值仅为34%。

•将IgG4的临界值加倍可提高其特异性(91%)，但会使敏感性降低到不可接受的水平(35%)。缝隙血清IgG4/总IgG比值未能改善这些检测特征。

●以血液浆母细胞作为生物标志物-无论是为了诊断还是为了确定某个时间点的疾病活动度，以血液浆母细胞浓度作为生物标志物的效果可能都优于血清IgG4浓度[111,112]。抽血时未治疗的IgG4-RD患者存在血液浆母细胞浓度显著升高。浆母细胞由外周血的流式细胞计检测识别，以CD19^lowCD38+CD20-CD27+表型设门[111]。研究者评估了37例未治疗的IgG4-RD患者和总共35例对照者，对照者包括健康个体(n=14)和尚未接受治疗的其他活动性炎性疾病患者(n=21)。结果总结如下：

•IgG4-RD患者的总浆母细胞计数显著高于(中位：4,698/mL；范围：610-79,524/mL)未治疗的对照者(中位：592/mL；范围:19-4294/mL)和健康对照者(中位：94/mL；范围：1-653/mL)。

•13例IgG4-RD患者(36%)的血清IgG4水平正常(平均：60mg/dL；范围：5-123mg/dL；正常值：<135mg/dL)。然而，血清IgG4水平正常的患者亚组中的中位浆母细胞计数并未显著低于血清IgG4升高的患者：3784/mL vs 5155/mL(P=0.24)。

•12例利妥昔单抗治疗患者中，疾病发作期间的中位浆母细胞水平为6356/mL(范围：1123-41,589/mL)，而在缓解期降至1419/mL(范围：386-4150/mL)。

这些关于循环浆母细胞的研究证实，它们在活动性IgG4-RD患者中升至较高水平，即使患者的血清IgG4水平正常。因此，浆母细胞计数或许可在诊断、疗效评估和确定合适的再治疗时机中用作生物标志物。需要对浆母细胞进行进一步的研究，尤其是侧重于IgG4+浆母细胞、其对治疗的反应和预测疾病复发的能力的前瞻性研究。

诊断标准 — 一个多国多学科的IgG4-RD专家组发布了一项共识声明，其针对该病的诊断和对诊断有重要意义的组织病理学表现制定了指南[108,113]。此前只有AIP具备定义明确的诊断标准。致密的淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎等组织病理学表现是确立诊断的关键特征(图片 1)。存在这些表现(常同时存在轻度组织嗜酸性粒细胞增多)且伴有IgG4阳性浆细胞数量增加强烈提示该诊断。 (参见“自身免疫性胰腺炎”，关于‘诊断’一节)

每高倍视野(high-power field, HPF)下符合或提示IgG4-RD的IgG4阳性浆细胞数在各组织间稍有不同。组织IgG4阳性细胞计数以及IgG4阳性细胞与IgG阳性细胞的比值是仅次于组织病理学表现的重要指标[4,8,14,49,113]。对多数组织来说，通常至少需要30-50个IgG4阳性细胞/HPF才能做出诊断。然而，在包括肾脏和其他器官的某些器官或组织中，仅10个IgG4阳性浆细胞/HPF可能就足以诊断。

不能完全依靠IgG4阳性浆细胞数来确诊，因为很多其他疾病中也可存在此类细胞。同样，IgG4-RD的诊断不能仅以血清IgG4水平为依据，因为血清IgG4水平对于该疾病的敏感性和特异性都不充分。因此，我们强烈建议在条件允许的情况下对受累器官活检来证实诊断。血液浆母细胞水平检测尚未广泛普及，尤其是IgG4阳性浆母细胞检测。

诊断后评估 — 初步诊断后，我们以如下检查来确定疾病范围：

●影像学检查–对于诊断为IgG4-RD患者，我们通常行胸部、腹部和盆腔的CT扫描，因为亚临床疾病较常见。特定患者需行额外的影像学检查，尤其是怀疑有眼眶疾病的时候。条件具备的话，正电子发射计算机断层(positron emission tomography, PET)扫描对确定疾病范围也非常有效，应在基线时就考虑使用。

CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)或PET扫描的特征性影像学表现包括弥漫性和局灶性器官浸润以及炎症和纤维化组织包覆[114]。

●尿液分析–无症状性蛋白尿可能是亚临床IgG4相关性TIN的指征。

●血清补体水平–TIN患者的血清C3和C4水平一般较低，且通常极低。随访此类患者的血清补体水平有助于测定疗效。

●变态反应性疾病的标志物–应在基线时测量变态反应性疾病的标志物(如血清IgE水平和外周血嗜酸性粒细胞计数)，存在异常时应进行随访。

鉴别诊断 — IgG4-RD的鉴别诊断广泛，取决于具体的受累部位和临床表现。(见上文相应章节和相应专题)

治疗

治疗原则和观察 — 尚未确定IgG4-RD的最佳疗法。我们对IgG4-RD的治疗方法总体上和国际共识指南声明一致，依据为观察性数据，包括个案报道和病例系列研究，其中很多都是以AIP患者为主要研究对象[108]。越来越多的报道支持使用利妥昔单抗的B细胞清除治疗在这种情况下有效[115-117]。然而，尚无随机试验评估全面治疗IgG4-RD或治疗某种器官特异性亚型(如AIP)的方法。 (参见“自身免疫性胰腺炎”，关于‘治疗’一节和“自身免疫性胰腺炎”，关于‘糖皮质激素’一节)

下列声明在国际专家中达到了广泛共识[108]：

●所有存在症状性活动性IgG4-RD的患者都需要治疗，其中部分需要紧急治疗。部分无症状的IgG4-RD患者也需要治疗。

●在所有未经治疗的活动性IgG4-RD患者中，糖皮质激素是诱导缓解的一线药物，除非存在相关禁忌证。

●诱导缓解治疗成功后，某些患者可获益于维持治疗。

●成功诱导缓解并停药后复发的患者需要再次接受糖皮质激素治疗。复发后，应考虑在缓解维持期间为糖皮质激素加用类固醇助减剂。

赞同上述声明的专家中只有约一半同意“仅部分患者在治疗一开始就需要联合应用糖皮质激素和类固醇助减免疫抑制剂。因为单用糖皮质激素治疗最终都会无法控制疾病，而且远期糖皮质激素毒性给患者带来了很高的风险”[108]。这种分歧很大程度上反映了不同国家间不同的医疗实践模式。80%(16/20)的日本专家不同意在糖皮质激素治疗早期就加用第二种药物，而所有其他地区(北美、欧洲、韩国和中国)的专家中有76%(13/17)同意该法。

大多数患者的糖皮质激素治疗在数周内起效，一般表现为症状改善、包块大小或器官肿大减小、器官功能改善，血清IgG4水平通常也会下降。然而，某些患者的治疗需要数月才能起效，一些患者会出现复发，还有一些患者的初始治疗效果不佳或完全无效。疗效不佳者可能包括纤维化改变更严重的患者，但尚无明确定义。现已制定IgG4-RD反应者指数并用于临床研究和使用临床数据的实验室生物标志物研究[118]。AIP的治疗及支持在AIP患者中使用这些治疗的证据将在别处详细讨论。 (参见“自身免疫性胰腺炎”，关于‘治疗’一节)

诊断时有器官受累症状的患者常可从治疗中获益。症状性受累患者包括伴泪腺肿胀或其他眼眶假瘤的患者，其可能有显著的眼球突出；伴有下颌下腺或腮腺肿胀的患者，其可能有腺体肿大造成的疼痛或存在外貌问题；伴肾脏受累的患者，其可能有TIN导致的肾功能不全；以及伴1型AIP或腹膜后纤维化的患者，其可能有肾积水、疼痛或器官受累的其他表现。这些患者都需要治疗。相比之下，对于有轻度淋巴结肿大或偶然发现肺部结节的部分患者，观察等待可能更为合适。

我们的方法 — 我们建议使用泼尼松开始治疗，剂量通常为约40mg/d。治疗常于2-4周内起效，且通常更快。受累器官系统在临床上出现明显反应后，我们就开始逐渐减少糖皮质激素的剂量，即根据患者耐受性以2个月时间有计划地减量，目标是完全停药。

对于抵抗糖皮质激素的患者，不能充分减量(通常为降至泼尼松低于5mg/d)以避免长期用药所致不良反应的患者，以及对所需剂量的糖皮质激素治疗有严重相对禁忌证的患者，我们使用利妥昔单抗(静脉给药1g，每15日1次，总共2次)。

病例系列研究表明，许多对糖皮质激素和其他药物反应不佳的IgG4-RD患者采用B细胞清除治疗有效[115-117]。但目前尚无随机试验在IgG4-RD患者中评估过利妥昔单抗的应用。而且美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)会将这种用法视为超适应证应用。B细胞清除治疗通常可迅速靶向降低IgG4水平，而对其他免疫球蛋白及免疫球蛋白亚类的水平影响较小。这提示B细胞清除的作用机制至少一部分是干扰产IgG4短效浆细胞的补充。这些消失的产IgG4细胞不会在抗CD20治疗后得到补充，因为循环中的B细胞群已被清除。利妥昔单抗也可使血液浆母细胞浓度出现更迅速至急剧的下降[111,112]。

没有利妥昔单抗时，硫唑嘌呤[2mg/(kg·d)]或吗替麦考酚酯(根据耐受性，最高可为2.5g/d)是合理的二线治疗药物，它们或可用作糖皮质激素助减剂。然而尚未在IgG4-RD中充分评估过这些糖皮质激素助减剂的作用，因此不清楚它们相对于其他药物的效果。 (参见“自身免疫性胰腺炎”，关于‘治疗’一节和“自身免疫性胰腺炎”，关于‘免疫调节药物’一节)

预后 — IgG4-RD的自然病程尚未明确。一小部分患者不治疗时也至少也会暂时改善，但其中绝大多数会复发，且大多数患者存在进展速度不一的慢性疾病[8,115]。未治疗患者中严重并发症和死亡的原因包括肝硬化和门静脉高压症、腹膜后纤维化、主动脉动脉瘤并发症(包括夹层)、胆管阻塞、糖尿病和其他疾病[44,64,72,115,119]。部分患者有亚急性全身症状，以乏力和体重减轻(可能在数月内即显著减轻，约20-30磅)为特征。接受治疗的患者可能持续获益，但停止治疗后常见复发。其他器官和组织可能随着时间的推移而受累，有时即使进行了看似有效的治疗也是如此。需要对长期预后进行进一步研究。

恶性肿瘤的风险 — 已有一些研究表明存在IgG4-RD与恶性肿瘤风险增加有关，这可涉及多种器官和组织，而且该风险可能在诊断出IgG4-RD后的一年中尤其高。但其他研究尚未发现这一风险，而该问题也还存在争议[120,121]。

一项病例系列研究纳入了158例于1992-2012年诊断出IgG4-RD的日本患者，其中有109例存在1型自身免疫性胰腺炎(大多数有胰腺外病变)，平均随访时间6年。结果发现恶性肿瘤的发生率高于预期[122]。总体恶性肿瘤风险和诊断出IgG4-RD后第1年中的风险均显著增加，特别是后者[前者的标准化发病比(standardized incidence ratio, SIR)为2.01,95%CI 1.34-2.69；后者为SIR 3.53，95%CI 1.23-5.83]。总共有34个恶性肿瘤，最常累及肺、结肠、前列腺、胃和胰腺。在诊断出IgG4-RD时，伴有恶性肿瘤的IgG4-RD患者中有几种疾病活动性血清标志物水平增高，包括IgG、IgG4和可溶性IL-2受体。大部分恶性肿瘤出现在未发生IgG4-RD炎性侵犯的器官。

在一项纳入108例IgG4相关性胰腺炎日本患者的病例系列研究中，15例患者(14%)里检出18处癌症，中位随访时间为3.3年[123]。诊断为胰腺炎时，癌症的相对危险度显著高于年龄和性别匹配的对照(RR 4.9，95%CI 1.7-14.9)；风险在诊断后的一年中最高。胃癌最常见；其他部位包括肺、前列腺、结肠、非霍奇金淋巴瘤、胆管和甲状腺。为胰腺炎进行糖皮质激素治疗前进行了癌症组织学评估的8例患者中，6例的癌症组织中存在IgG4阳性浆细胞浸润。因此，需要注意存在IgG4阳性浆细胞浸润并不能排除恶性肿瘤，而且已为最大限度地提高诊断准确度确立了具体的临界值[124]。这些患者的癌症得到成功治疗后，无一例出现IgG4相关性胰腺炎复发，因此研究者开始考虑部分患者中IgG4-RD是否属于副肿瘤综合征。

一些散发的胰腺癌及涎腺导管癌、肺腺癌、小细胞肺癌和胃肠道透明细胞肉瘤也有报道[8]。需要大型多中心研究来确定上述及其他恶性肿瘤风险在IgG4-RD患者中的增加程度(如有增加)，或报道中的结果是否是由IgG4-RD患者接受了强化筛查所致。

日本和北美都在IgG4-RD患者中报道了多种类型的淋巴瘤[8,55,60,125,126]。北美一项纳入111例IgG4-RD患者(91%存在AIP)的研究中，有3例在诊断为IgG4-RD后3-5年发现非霍奇金淋巴瘤[60]。标准化发病比为16.0(95%CI 3.3-45.5)，表明在这组转诊到特别关注本病的学术医学中心的患者中，发生非霍奇金淋巴瘤的风险增加。另一方面，研究未能在IgG4-RD患者中发现单克隆浆细胞群，而循环浆母细胞似乎最可能来源于B细胞克隆的寡克隆性扩增，B细胞克隆在生发中心里存在体细胞高频突变[124]。需要进一步研究来更好地阐明疾病风险程度和治疗在存在此类风险时可产生的作用。

总结与推荐

●免疫球蛋白G4相关性疾病(IgG4-RD)是一种正在不断得到更多认识但病因未明的综合征，其最常见于中老年男性，包括一组具有共同特定病理学、血清学和临床特征的疾病。同一患者通常会发生数种表现；而这些表现曾被认为互不相关，包括(参见上文‘临床表现’和‘IgG4-相关疾病’)：

•1型自身免疫性胰腺炎(AIP)和IgG4相关性硬化性胆管炎(参见上文‘自身免疫性胰腺炎’和‘IgG4相关性硬化性胆管炎’和“自身免疫性胰腺炎”)

•Mikulicz病和硬化性涎腺炎(Küttner瘤)、炎性眼眶假瘤和慢性硬化性泪腺炎(参见上文‘唾液腺和泪腺受累’)

•特发性腹膜后纤维化和相关疾病(参见上文‘腹膜后纤维化和相关疾病’)

•慢性硬化性主动脉炎和主动脉周围炎(参见上文‘主动脉炎和主动脉周围炎’)

•Riedel甲状腺炎和桥本甲状腺炎的一个亚组(参见上文‘甲状腺疾病’)

•IgG4相关性间质性肺炎和肺部炎性假瘤(参见上文‘肺和胸膜疾病’)

•IgG4相关性肾病，尤其是肾小管间质性肾炎(TIN)(参见上文‘肾病’)

●免疫球蛋白G4相关性疾病(IgG4-RD)的特征性表现是以IgG4阳性浆细胞和小淋巴细胞为主的淋巴浆细胞组织浸润，可能伴有纤维化、闭塞性静脉炎，绝大多数患者存在血清IgG4水平升高。患者常表现为受累器官中亚急性包块生成或器官弥漫性肿大。常见淋巴结肿大，且可能存在哮喘或变态反应症状。糖皮质激素初始治疗效果良好也是特征之一。 (参见上文‘定义和组织学’和‘发病机制’和‘淋巴结肿大’)

●免疫球蛋白G4相关性疾病(IgG4-RD)的诊断依据是证实特征性组织病理学的活检结果。应检测血清IgG4水平，单纯性血清IgG4水平升高虽然不具有诊断性，但其对诊断具有重要的辅助作用。详细病史、体格检查、常规实验室检查和选择性影像学检查可能会发现额外器官受累。 (参见上文‘诊断’和‘进行诊断性评估的指征’和‘诊断性检查’)

●我们建议使用糖皮质激素开始治疗(Grade 2B)。我们通常使用泼尼松(40mg/d)，然后以2个月时间逐渐减量至停药。治疗反应表现为症状改善、肿块大小或脏器肿大缩小、器官功能改善，且常有血清IgG4水平下降。高达40mg/d的泼尼松治疗无效或不能减量到5mg/d以下的患者，以及对所需剂量的糖皮质激素疗法有严重相对禁忌证的患者，我们会使用利妥昔单抗。 (参见上文‘治疗’和“自身免疫性胰腺炎”，关于‘治疗’一节)

●自然病程和预后并不明确。可出现自发改善，但未经治疗时常见复发。绝大多数患者的初始糖皮质激素治疗有效，但停止治疗后常见复发。受累组织中未受控和进行性炎症和纤维化改变可能导致严重器官功能障碍。还需进一步的研究来确定免疫球蛋白G4相关性疾病(IgG4-RD)患者的恶性肿瘤风险是否增加。 (参见上文‘预后’和‘恶性肿瘤的风险’)