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引言 — 癫痫，即2次或2次以上的无诱因癫痫发作的综合征，且发作时间间隔为24小时以上[1]。已经有2次或更多次无诱因癫痫发作的个体更可能继续出现癫痫发作。癫痫发作在患者的生活中具有破坏性，并可造成身体损伤。癫痫可导致失能、心理社会不良结局、精神性共病发生率更高，以及死亡率增加至约3倍[2]。 (参见“成人癫痫处理概述”，关于‘癫痫的并发症’一节)

癫痫患者的处理重点在于3个主要目标：控制癫痫发作、避免或尽量减少治疗副作用，以及维持或恢复生活质量。癫痫的初始治疗采用一种抗癫痫药物[(antiepileptic drug, AED)；也常被称为抗癫痫发作药物]进行单药治疗。随着可用的AED清单的不断扩大，并且没有哪一种AED在疗效或耐受性方面具有明显的优势，临床医生必须为每一名患者进行AED个体化选择。

本专题将讨论癫痫初始治疗的方法。其他专题会讨论癫痫发作和癫痫患者的评估、癫痫治疗的其他方面及特定的AED的特点。 (参见“成人首次癫痫发作的评估”和“成人癫痫处理概述”和“耐药性癫痫的评估和治疗”和“抗癫痫发作药物的作用机制、药理作用及不良反应”)

何时开始抗癫痫药物治疗

首次无诱因癫痫发作 — 无诱因癫痫发作这一术语指的是病因不明的癫痫发作，以及发生时与既存脑部损伤或进展性神经系统障碍相关的癫痫发作(通常指远期症状性癫痫发作)。无诱因癫痫发作不同于有诱因的癫痫发作：有诱因的癫痫发作可归因于某种急性病症，例如毒性紊乱或代谢紊乱、头部创伤或急性脑卒中(即，急性症状性癫痫发作)。

成人首次无诱因癫痫发作时是否开始AED治疗的决策应个体化。制定决策时要考虑的主要因素包括：

●复发性癫痫发作的风险，其根据下文所讨论的临床因素而异(参见下文‘癫痫发作复发的风险’)

●预计的立即开展AED治疗对癫痫发作复发风险带来的大致获益(参见下文‘早期治疗与延迟治疗的益处’)

●多种AED选择的副作用，其根据患者个体的共病和年龄而异(参见下文‘药物副作用’和‘内科共病’)

●患者价值取向和偏好，尤其是关于复发性癫痫发作的社会后果(如，对驾驶或就业产生的影响)(参见下文‘早期治疗与延迟治疗的益处’)

美国神经病学学会和美国癫痫学会有关治疗成人无诱因首次癫痫发作的循证指南也提倡一种个体化方案，即将癫痫发作复发风险与AED不良反应相权衡，同时考虑受教育患者的偏好[3]。指南提供了下述专门推荐：

●应告知无诱因首次癫痫发作的成人，他们的复发风险在最初2年内最高(21%-45%)。

●与风险增加相关的临床变量可能包括：既往脑部损伤、脑电图(electroencephalogram, EEG)显示癫痫样异常、脑部影像学检查明显异常，以及夜间癫痫发作。

●与推迟治疗直到下一次癫痫发作才开展治疗相比，立即开展AED治疗可能降低最初2年内的复发风险，但可能无法改善生存质量。在较长时期(>3年)内，以癫痫发作持续缓解来衡量，立即开展AED治疗不太可能改善预后。

●应告知患者，AED不良事件的风险范围可能为7%-31%，并且这些不良事件可能主要是轻微和可逆的。

对于神经影像学检查发现存在中枢神经系统(central nervous system, CNS)异常(如，脑肿瘤，或者由头部陈旧性损伤或CNS感染所致瘢痕组织)的首次无诱因癫痫发作的患者，癫痫发作复发的风险较高。在此情况下，多数临床医生在首次无诱因癫痫发作后将开始治疗。此举可以降低癫痫发作复发的风险。

体格检查结果正常(或结果为非局灶性)和神经影像学检查结果正常(或结果为非特异性)的首次无诱因癫痫发作的患者则不同。这些患者的癫痫发作复发风险较低，因此可合理地推迟AED治疗直到下一次无诱因癫痫发作。

患者的顾虑也在治疗决策中占很大比重。如果癫痫发作复发的风险较低，并且患者对避免副作用非常看重，则可推迟AED治疗。相反，有些患者会非常担心癫痫发作复发。在此情况下，尽管癫痫再发的可能性或许较低，仍可开始AED治疗以减少癫痫发作复发。

癫痫发作复发的风险 — 针对首次无诱因癫痫发作个体的前瞻性、随机试验表明，未经治疗患者的估计2年复发风险范围为40%-50%[4-6]。复发风险在首次癫痫发作后第一年最高，且随时间的推移而降低；80%-90%癫痫发作复发的患者在2年内也是如此[7,8]。

首次无诱因癫痫发作后与癫痫发作复发风险增加相关的、最具有重复验证性的临床因素包括[4-7,9-11]：

●EEG显示癫痫样异常(参见“脑电图在诊断癫痫发作和癫痫中的应用”)

●临床病史或神经影像学检查发现有远期症状性病因(如，脑肿瘤、脑畸形、头部损伤伴意识丧失、既往CNS感染)

●神经系统检查结果异常，包括局灶性检查结果和智力障碍

●首次癫痫发作发生在睡眠时(即，夜间癫痫发作)

混合纳入AED经治患者和未经治疗患者的研究表明，上述这些因素中的每种因素均与癫痫发作复发风险增加至约2-2.5倍相关。目前缺乏有关多种危险因素之间交互作用的证据，并且目前还没有准则可用于确定额外风险[3]。

已对癫痫发作复发的其他可能的危险因素进行了调查，存在更多不确定性。例如，相较于单次短时癫痫发作的患者，首次就诊时为癫痫持续状态或1日内有多次癫痫发作的患者更可能进行AED治疗。然而，有限的数据提示在没有其他危险因素时，就诊时为癫痫持续状态不会增加癫痫发作复发的风险[6,7,9,12]。类似地，首次无诱因非热性癫痫发作后，既往热性癫痫病史是否与癫痫发作复发的风险增加相关尚不确定[6,7,9,11]。

关于癫痫家族史是否影响复发风险的研究结果相互矛盾[5-7,9,11]。是否有影响根据癫痫综合征而有所不同，因为已确定几种癫痫综合征为单基因遗传起源。

早期治疗与延迟治疗的益处 — 对于表现为无诱因首次癫痫发作的成人，立即开展AED治疗可使接下来的1-2年内癫痫发作复发的风险降低约35%[4,5,10,13-16]。该估计值来源于一项纳入5项随机试验(n=1600例患者)的meta分析，这些试验针对无诱因首次癫痫发作的成人比较了立即AED治疗与推迟AED治疗[3]。

然而，研究表明开始一种AED治疗对长期结局几乎没有影响。在首次癫痫发作后的4年和5年时，无论是首次癫痫发作后立即开始AED治疗，还是推迟直到下一次癫痫发作，患者的癫痫发作完全缓解率相近[4,5,10,13]。至少一项随机试验发现，20年死亡率不受立即治疗与延迟治疗的影响[17]。

总的来说，一项随机研究衡量了生活结局质量，发现采用早期或延迟治疗没有差异[18]。然而，问卷调查显示癫痫发作的不良反应与使用AED的不良反应之间存在重要的权衡，建议应考虑个体患者的偏好。例如，随机分配到早期AED治疗的患者比推迟治疗的患者更有可能能够驾驶。在决定是否开始AED治疗时，以下为重要的考虑因素：驾驶或操作重型机械的需求，以及经受癫痫发作复发而造成的其他职业和心理后果。

第二次无诱因癫痫发作 — 因第二次无诱因癫痫发作而就诊的患者应开始接受AED治疗，因为癫痫发作复发意味着患者再次发生癫痫发作(即，癫痫)的风险大幅增加[6,8]。

一项前瞻性病例系列研究发现，在两次无诱因癫痫发作后再次癫痫发作的风险在4年时为73%(这些患者中大多数接受AED治疗)[8]。在许多病例中，详细的病史可能揭露在就诊时某些癫痫发作类型(如，典型失神性、肌阵挛性、单纯或复杂部分性癫痫发作)已经复发[7]。

急性症状性癫痫发作 — 与远期症状性癫痫发作相比，急性症状性癫痫发作发生后续癫痫的风险较低[19]。早期治疗决策(包括是否开始AED治疗)取决于多种因素，包括基础疾病的严重性、癫痫发作的原因和持续时间、早期复发的预计风险，以及复发性癫痫发作相关的危险。 (参见“成人首次癫痫发作的评估”，关于‘急性症状性癫痫发作’一节)

如果患者癫痫发作发生在急性神经系统疾病或损伤(如，脑卒中、创伤性脑损伤、脑膜炎、缺氧性脑病)的情况下，尤其是急性神经系统疾病或损伤较严重时，则常常在急性情况下使用AED治疗，因为存在长期复发性癫痫发作或全身性损伤加重的风险。 (参见“成人癫痫处理概述”，关于‘脑卒中后癫痫发作’一节和“自发性颅内出血：预后和治疗”，关于‘癫痫发作的预防与治疗’一节和“创伤后癫痫发作和癫痫”，关于‘早期癫痫发作’一节)

一部分急性症状性癫痫发作在发生时处于急性内科疾病或代谢紊乱的情况下(表 1)。与急性脑卒中或创伤性脑损伤的情况不同，由代谢紊乱激发的癫痫发作患者通常被认为没有日后癫痫的风险，但这些患者在急性情况下面临癫痫发作复发的风险[20]。如果预计代谢紊乱为持续性，或如果初始癫痫发作时程较长(如在癫痫持续状态的情况下)，则可能需要短期AED治疗。 (参见“成人首次癫痫发作的评估”，关于‘急性症状性癫痫发作’一节和“成人首次癫痫发作的评估”，关于‘住院患者癫痫发作的紧急处理’一节)

抗癫痫药物的选择 — 采用AED单药治疗进行癫痫初始治疗。首次AED试验后，几乎一半的患者将无癫痫发作[21,22]。

选择初始治疗时，临床医生必须权衡每种药物的相对疗效及出现不良反应的可能性。然而，比较疗效和耐受性的数据目前有限，已开展的试验显示，多种药物在疗效方面并无具有统计学意义的差异。因此，临床医生必须根据药物、癫痫发作和患者特异性因素综合性制定治疗计划。

与药物相关的考虑事项 — 与药物选择相关的AED治疗方面的内容包括：疗效、药物代谢动力学、不良反应和成本。

比较性疗效 — 没有明确哪种AED单药治疗最有效或耐受最好，目前有20多种AED获准用于治疗成人和/或儿童的癫痫发作。 (参见“抗癫痫发作药物的作用机制、药理作用及不良反应”)

评估疗效和耐受性的随机试验提供了关于疗效的最小偏倚证据。然而，这些试验通常是将有药物活性的治疗与同种药物的亚治疗剂量和/或安慰剂进行比较，而不是与另一种AED的有效剂量进行比较[23]。大多数癫痫随机试验的另一个局限是，这些试验通常是把新型AED作为耐药性疾病患者的增加治疗进行验证(参见下文‘FDA适应证’)。这类患者可能无法代表一般临床人群。

只有数量有限的随机试验头对头比较了多种AED作为成人初始单药治疗，所有试验都显示药物间的效果相近[23,24]：

●加巴喷丁vs卡马西平[25]

●拉莫三嗪vs卡马西平[26,27]或苯妥英[28]或加巴喷丁[29]或普瑞巴林[30]

●托吡酯vs丙戊酸盐和卡马西平[31]或苯妥英[32]

●奥卡西平vs苯妥英[33,34]，丙戊酸盐[35]，或卡马西平[36]

●唑尼沙胺vs卡马西平[37,38]

●左乙拉西坦vs卡马西平或丙戊酸盐[39-41]

虽然这些试验并未显示AED间存在有统计学意义的差异，但这些试验的持续时间通常较短(24周或48周)，故这一事实仍然限制了数据的质量。这样的研究可以比较药物之间短期副作用的发生率，但评估相对疗效的效力有限。总之，新型AED耐受性更好，但有一些例外[23]。

纳入随机试验的meta分析或许能够克服个别试验的一些局限性，但即便如此，这些研究仍存在问题，因为试验间的患者人群和药物剂量通常各有不同；这显著限制了比较所研究的治疗方法的能力。一般情况下，这样的研究一直缺乏反驳或实质上确认单个试验结果的效力[42-46]。

最大型的单个随机试验是SANAD试验(Standard and New Antiepileptic Drugs trial)，该试验研究了不同的AED单药治疗用于癫痫的初始治疗[47-49]。SANAD试验纳入了1721例局灶性癫痫患者和716例全身性癫痫发作的患者。为了平衡方法学的严格性和实用性，这项试验为非盲试验[50]。治疗医生决定调整药物剂量的速度，而不是按照一个标准化的盲法方案。这种方法可能比盲法试验更好地接近这些药物的“真实”使用情况。结局评估为至治疗失败的时间(癫痫控制不充分或无法耐受副作用)和实现12个月癫痫发作缓解的时间。平均随访时间超过3年。主要发现如下：

●与卡马西平、加巴喷丁和托吡酯相比，拉莫三嗪与奥卡西平用于治疗局灶性癫痫患者至治疗失败的时间最长[48]。拉莫三嗪和卡马西平的至12个月癫痫发作缓解的时间最短。

●就至治疗失败的时间而言，丙戊酸盐和拉莫三嗪用于治疗全身性癫痫患者优于托吡酯[49]。就至12个月癫痫发作缓解的时间而言，丙戊酸盐和托吡酯比拉莫三嗪更有效。

●2年内治疗组间的生存质量结局大体相近，并且生存质量显示任何特定药物都没有明显的优势[51]。生存质量结局获得改善的最强预测指标是实现12个月癫痫发作缓解。

研究者得出结论，局灶性癫痫应考虑首选拉莫三嗪，全身性癫痫应考虑首选丙戊酸盐。然而，因为SANAD试验为非盲试验，所以有偏倚的可能性。此外，关于罕见的、通常为特异质性的严重不良事件的可能性(例如，丙戊酸盐致畸胎的可能性)，该试验仅提供了零散数据。这些结果也没有说明关于不同副作用的可能性、药物监测的需求、药物相互作用的可能性及给药频率的其他患者特异性的偏好[52]。

药物代谢动力学 — 单个AED的重要药理学特性总结在表中，更详细的内容见其他专题(表 2)。 (参见“抗癫痫发作药物的作用机制、药理作用及不良反应”)

选择一线AED时，一些更重要的考虑事项包括如下：

●给药频率–各种AED的半衰期相差很大(表 2)。对于许多个体而言，用药必须采取的频率是依从性和/或癫痫发作控制的一个重要因素。不同患者间，个体药物的最佳给药频率有所不同。

大多数AED的处方为每日两剂。常需要更频繁给药的AED包括速释型卡马西平、噻加宾、常规丙戊酸盐和缓释型丙戊酸盐、加巴喷丁和普瑞巴林。可一日1次给药的有苯巴比妥、苯妥英、缓释型丙戊酸盐、唑尼沙胺、艾司利卡西平、吡仑帕奈，以及左乙拉西坦和拉莫三嗪这两者的缓释制剂。

●药物相互作用–在选择一种AED时，应考虑与其他处方药物可能的药物相互作用。临床医生应审查患者用药清单中的每一项以寻找可能的药物相互作用[53,54]。确定AED与其他药物的特定相互作用时，可运用UpToDate自带的药物相互作用工具(Lexi-Interact online)。使用该工具的方式是访问UpToDate在线搜索页面，或浏览药物相互作用相关章节中的单个药物信息专题。

通常，具有肝酶诱导或抑制特性的AED发生相互作用的可能性最大。除了丙戊酸盐和乙琥胺，酶诱导可发生于所有较早的AED(苯妥英、苯巴比妥和卡马西平)。酶诱导也可发生于几种较近期批准的AED，例如非尔氨酯、托吡酯和奥卡西平(表 2)[50]。

属于肝酶诱导剂的AED增加了通过相同途径被分解的其他药物的代谢。例如，苯妥英诱导华法林代谢可能导致国际标准化比值(international normalized ratio, INR)呈亚治疗性和/或需要增加华法林剂量。可能与酶诱导的AED发生相互作用的常见处方药物包括：他汀类药物、钙通道阻滞剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、抗精神病药、三环类抗抑郁药、激素避孕药治疗、华法林和许多抗癌药物[55]。

与此相反，丙戊酸盐是一种肝酶抑制剂，并可能导致在肝脏内代谢的药物的血清浓度显著增加。

其他药物相互作用与蛋白质结合相关。添加一种与蛋白质高度结合的药物将会置换出另一种与蛋白质结合的药物，增加其游离部分。在血清白蛋白降低的情况下，此效应会被放大。含雌激素的激素避孕药可以降低拉莫三嗪的浓度。 (参见下文‘激素避孕’)

●年龄–以下几个因素使较年长的成人患者使用AED变得复杂，包括：年龄相关的蛋白质结合改变、肝脏代谢降低和药物的肾清除减少。此外，多药疗法往往是年龄较大的成人中的顾虑。较年长成人中的与AED选择相关的这些因素和其他因素将单独讨论。 (参见“老年患者抽搐和癫痫的治疗”)

药物副作用 — AED的副作用很大程度上使癫痫个体的生活质量下降[56]。许多AED副作用(如嗜睡、头晕、复视及共济失调)对整类药物而言似乎是常见的，而其他副作用对于个别药物更具有特异性。选择AED时应考虑到这些，因为某些副作用在某些患者中更可能发生或更成为问题。

常见的神经毒性及全身性副作用总结在表中(表 3)。较少见的、通常为特质性但可能严重的不良事件单独总结(表 4)。

●神经认知副作用–大多数AED可对认知产生负面影响，但有些药物比其他药物更成问题[57]。对于较早的AED，研究提示，与卡马西平、丙戊酸盐及苯妥英(这些药物具有类似的负面影响，但更轻微)相比，苯巴比妥与更大的损害相关[58,59]。在较新的AED中，已经发现加巴喷丁和拉莫三嗪对认知的影响比卡马西平问题更少。奥卡西平与卡马西平的负面认知影响相似[60]。最后，由于临床上明显的认知困难，接近一半的使用托吡酯的患者停药。直接比较研究发现，使用托吡酯的患者在认知方面的问题比那些使用丙戊酸盐、拉莫三嗪或加巴喷丁的患者严重[59]。

●超敏反应–Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)及伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的药疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)是罕见但严重的特异质反应，特点是发热和皮肤黏膜病变。SJS和TEN最常与卡马西平、奥卡西平、苯妥英、拉莫三嗪和苯巴比妥的使用相关(表 4)，且较少与丙戊酸盐和托吡酯相关；但是已见于几乎所有的AED[61,62]。

风险最高的时期是在使用的最初两个月内。对于卡马西平(也可能是苯妥英和奥卡西平)，风险在具有HLA-B*1502或HLA-A*3101等位基因的患者中可能更高。HLA-B*1502等位基因几乎仅存在于亚洲血统患者中(包括南亚印度人)。美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration, FDA)推荐在开始使用卡马西平之前以及可能在使用苯妥英之前，对此类患者筛查HLA-B*1502等位基因。这点将单独作更详细的讨论。 (参见“抗癫痫发作药物的作用机制、药理作用及不良反应”，关于‘检测HLA的作用’一节和“Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症：发病机制、临床表现和诊断”)

●自杀–已有人提出AED与自杀增加相关。事实上，现在所有AED都带有一个关于使用AED和自杀想法与行为风险的“黑框”警示。一些专家提倡在诊断癫痫和每次随访时筛查抑郁症[63]。这点将单独作更详细的讨论。 (参见“成人癫痫处理概述”，关于‘特定不良反应’一节和“成人癫痫处理概述”，关于‘抑郁症及精神疾病’一节)

●体重增加或减轻–与体重增加相关的有丙戊酸盐、加巴喷丁、卡马西平、氨己烯酸、普瑞巴林和吡仑帕奈。据报道，体重降低与使用非尔氨酯、托吡酯和唑尼沙胺有关。

FDA适应证 — FDA关于AED使用的适应证可能会影响医生的处方习惯。对于许多新型AED，FDA的适应证是根据新型AED作为难治性癫痫患者附加治疗显示有效的研究。不常进行单药治疗试验，因为当存在有效治疗时，大多数医生和患者都不愿采用安慰剂治疗[23]。因此，许多AED都没有获得FDA批准用作初始单药治疗。在获得来自同行和/或发表的专家意见的建议之前，一些医生最初可能不愿意在癫痫初始治疗中使用新型AED用作单药治疗。

一种历史对照的治疗中断试验设计正得到越来越多的应用，以试图评估多种AED用作耐药物型癫痫患者转换为单药治疗的效果，因为将活动性癫痫患者随机分配至换用安慰剂治疗具有伦理学上的顾虑。主要结局指标是预测的退出率，定义为与汇总的65%历史基准(来自于使用安慰剂或亚治疗剂量AED的既往试验)相比，4个月时符合癫痫发作相关退出标准(如，因癫痫发作控制不充分或不良反应而退出)的患者比例[64]。显示出比前瞻性试验中的历史基准更有效的药物包括：拉莫三嗪缓释型[65]、左乙拉西坦缓释型[66]、普瑞巴林[67]和拉考沙胺[68]。4个月时这些试验的退出率范围为30%-40%。

药物成本 — 对于许多患者，其用药成本也是一个问题，而且一个特定的AED是否在第三方支付者批准的首选药物清单上也可能影响对AED的选择。当考虑到成本时，对于世界上资源受限的地区及资源受限的个体患者，苯巴比妥可能是部分性癫痫的首选治疗[69]。仿制替代药物可以降低许多AED的成本，但偶尔会引起癫痫发作控制效果或耐受性的改变，但该风险的程度备受争议。 (参见下文‘仿制替代药物’)

与癫痫发作相关的考虑事项

局灶性与全身性癫痫 — 在为新发癫痫患者选择一种AED时，重要的是区分患者是局灶性还是全身性癫痫综合征[70]。不同AED被划分为广谱药或窄谱药(表 5)。广谱药物可治疗局灶性和全身性癫痫综合征，而窄谱药物只可治疗其中一种[71]。

多数窄谱药物对于局部相关性或局灶性癫痫有效。例如，加巴喷丁(一种窄谱药)可能对颞叶癫痫(一种局灶性癫痫)患者效果良好，但不太可能对青少年肌阵挛性癫痫(一种全身性癫痫)有效。乙琥胺是用于失神癫痫发作(一种全身性癫痫)的另一种窄谱药物，该药对局灶性癫痫发作通常无效。广谱药物对两种癫痫类型都有效[72]。如果临床医生不确定癫痫综合征是局灶性还是全身性，则通常选择广谱药(表 5)。

识别正确的癫痫综合征对选择最佳治疗尤为关键。例如，对于发生在原发性全身性癫痫综合征中的某些癫痫发作，报道称许多窄谱药物会使其加重。据报道，奥卡西平[73]、卡马西平、苯妥英、氨己烯酸和加巴喷丁[72]都会使全身性癫痫综合征中的某些癫痫发作类型加重。

具体病因 — 除了上述全身性和局灶性癫痫的区别，癫痫的具体病因可能会影响治疗的选择。

●采用AED单药治疗一般能轻易控制脑卒中后癫痫。具体的担忧可能会影响AED的选择，如ADE对脑卒中后功能恢复的可能影响，以及与华法林和水杨酸盐的药物相互作用的可能性(参见上文‘药物代谢动力学’)[74]。脑卒中后癫痫的治疗将单独详细讨论。 (参见“成人癫痫处理概述”，关于‘脑卒中后癫痫发作’一节)

●30%-70%的脑肿瘤患者会发生癫痫，这取决于肿瘤类型。在此情况下，AED的选择受到以下因素的影响：导致两种治疗效果降低的与化疗药物可能发生的药物相互作用，以及在放疗期间使用AED时发生过敏性皮肤反应的可能性增加[75,76]。这两种因素均能促成脑肿瘤患者在条件允许时强烈倾向于使用非酶诱导性AED。 (参见“原发性与转移性脑肿瘤患者的癫痫发作”)

内科共病 — 在选择一种AED时，考虑内科共病很重要。许多AED经肝脏代谢、经肾脏排泄或者经肝肾代谢(表 2)。当患者存在肝脏疾病或肾脏疾病时，可能需要避免使用某些AED或需要调整剂量。由于可能的药物副作用或药物相互作用，其他共病可能成为问题；而其他共病也可能代表有机会选择一种对两种疾病都有效的AED。

肾脏疾病 — 经肾排泄的药物包括加巴喷丁、托吡酯、唑尼沙胺、拉考沙胺、左乙拉西坦和普瑞巴林(表 2)[71,77,78]。在肾功能受损的情况下，应降低这些药物的剂量。

对于接受血液透析的患者，每次透析后一个较低的剂量可能足以提供这些AED的治疗浓度。除了这些AED，血液透析也能有效去除水溶性和非高度蛋白质结合的AED。因此，透析后可能需要苯巴比妥、乙琥胺、拉考沙胺和左乙拉西坦的补充剂量。应该根据药物浓度和临床反应对接受血液透析的患者实行个体化AED治疗方案。尚未很好地研究腹膜透析对AED代谢的影响，且AED治疗这类患者可能需要额外监测。

白蛋白尿(导致低血清白蛋白)和酸中毒会减少蛋白质结合分数和结合亲和力，导致游离药物部分增加[77]。在此情况下，对于高度蛋白质结合的AED(表 2)，亚治疗总药物浓度可能既足以达到疗效并且需要这种浓度以避免毒性。苯妥英的游离药物浓度有可能被监测，但是这样的测试不太常规用于其他AED。

托吡酯和唑尼沙胺可能导致肾结石，很可能应该避免用于有肾结石病史或容易出现肾结石的患者(参见“Risk factors for calcium stones in adults”)。使用这些AED也可发生肾小管性酸中毒；有使其易于发生代谢性酸中毒的先存疾病(例如严重呼吸系统疾病、腹泻)的患者也应考虑避免使用这些药物或者更频繁地监测血清碳酸氢盐水平[79]。

在肾移植的情况下，应考虑AED和免疫抑制治疗之间可能的药物相互作用。酶诱导性AED有可能降低血清免疫抑制剂水平，而酶抑制剂有可能提高该水平。

肝脏疾病 — 一些AED与肝毒性相关，应避免用于已存在肝脏疾病的患者。这些AED包括丙戊酸盐和非尔氨酯，以及苯妥英和卡马西平(程度较小)[77,80]。许多其他AED均在肝脏中代谢(表 2)，肝脏疾病患者使用时需谨慎及调整剂量。这些AED包括卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英、苯巴比妥和奥卡西平。左乙拉西坦、加巴喷丁、普瑞巴林和氨己烯酸用于肝病患者的问题较少。

精神障碍 — 癫痫患者中精神疾病共病的患病率高于预期[81-85]。这种关联性可能与神经递质作用共同受干扰、神经网络改变有关或两者兼有[82,84,86]。在癫痫患者中，抑郁症的存在与生活质量不佳的关联强于癫痫发作频率与生活质量不佳的关系[87]。

有些AED(丙戊酸盐、拉莫三嗪、卡马西平和奥卡西平)似乎有稳定情绪的特性[88-90]。它们在这方面的疗效在治疗双相情感障碍时得到最好确定。然而，许多医生认为这些药物对于合并焦虑和抑郁的患者一样有益。

与此相反，一些AED，特别是那些加强γ-氨基丁酸(gama-aminobutyric acid, GABA)神经传递的AED(苯巴比妥、噻加宾、氨己烯酸、托吡酯)，已被报道能引起或加剧情绪低落，合并抑郁症的患者也许应避免使用[91]。类似地，现已报道能引起精神病的药物(左乙拉西坦、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺、乙琥胺和吡仑帕奈)在有该疾病病史的患者中可能不太理想。

使用一种被认为可以有效稳定情绪的AED，不能代替完整的精神病评估及对共存精神疾病的独立治疗。这一论断的进一步动力来自于AED作为一个类别与自杀风险增加有关的这个事实。应监测所有接受AED治疗的癫痫患者的情绪变化和自杀风险。 (参见“成人癫痫处理概述”，关于‘特定不良反应’一节)

药物相互作用也是精神疾病患者的一个潜在担心。酶诱导的AED(表 2)可以减少许多抗抑郁药的血浆浓度，包括三环类药物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，对于抗精神病药物和苯二氮卓类药物也是如此[53,54]。

偏头痛 — 一些研究提示，偏头痛在癫痫患者中可能更普遍，反之亦然[92,93]。丙戊酸盐、加巴喷丁和托吡酯是已在安慰剂对照试验中显示出能有效预防偏头痛的AED(参见“成人偏头痛的预防性治疗”，关于‘抗癫痫药’一节)。这可能为既有偏头痛又有癫痫的个体提供了限制多种用药的机会。

骨质疏松的风险 — 长期使用AED可导致骨丢失。最初，在酶诱导的AED中观察到这种关联性(表 2)，但后来发现这种关联性扩展到丙戊酸盐及一些新的非酶诱导的AED[94-96]。关于骨质疏松症和AED治疗的相关性，苯妥英可能有最强的证据。骨质疏松症对于癫痫患者尤其成问题，因为癫痫发作与跌倒和骨折相关[79,97,98]。

虽然担心骨丢失的患者可能应该避免使用苯妥英，但是没有足够的资料来推荐避免或者选择其他任何一种特定的AED，以限制骨质疏松的风险[79]。当然，建议所有接受长期AED治疗的患者监测骨密度、常规补充钙和维生素D，以及持续运动计划。 (参见“抗癫痫药与骨病”)

其他

●糖尿病–因为糖尿病与体重增加、胰岛素抵抗和多囊卵巢综合征有关，应慎重考虑在糖尿病或肥胖个体中丙戊酸盐的使用[99]。卡马西平、氨己烯酸、加巴喷丁和普瑞巴林也与体重增加有关，但较为少见。(参见上文‘药物副作用’)

一些AED(加巴喷丁、普瑞巴林以及在可能的情况下，卡马西平和托吡酯)能有效治疗与糖尿病性神经病变相关的疼痛。 (参见“糖尿病性神经病变的治疗”，关于‘抗癫痫药’一节)

●甲状腺疾病–虽然许多AED(特别是酶诱导剂)可以改变甲状腺激素水平，但这通常是亚临床的，不应影响药物的选择[99,100]。酶诱导剂很可能应该避免用于重度甲状腺功能障碍患者。

●癌症–对于正在治疗全身性癌症的患者，AED的选择受酶诱导的AED(表 2)和化疗药物之间可能的药物相互作用影响，这可能导致两种治疗的疗效都降低[75,76]。通过抑制某些癌症化疗药物的代谢，丙戊酸盐可能会增加其毒性。在放疗期间使用AED时，过敏性皮肤反应的可能性也可能会增加。

●人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)–酶诱导的AED和那些高度蛋白质结合的AED(表 2)可能会与高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy, HAART)相互作用[101-103]。应特别注意的是，这些药物的相互作用有可能导致蛋白酶抑制剂水平的轻微降低，从而可能导致病毒抑制减少和耐药性的出现。还有种担心是丙戊酸盐可能与病毒复制增加有关，而苯妥英相关皮疹可能在HIV阳性患者中更常见。拉莫三嗪联合某些药物(包括利托那韦和阿扎那韦)时可能需要增加剂量。

●心血管疾病–临床医生应考虑在酶诱导的AED与他汀类药物、钙通道阻滞剂和华法林之间可能的药物相互作用[53,54,104]。同时，在易感个体中，卡马西平与心脏传导阻滞和其他缓慢性心律失常相关[105]，卡马西平用于没有先前存在的传导缺陷的较年长成人患者时，有临床意义的心电图(electrocardiography, ECG)改变并不常见[106]。

因为细胞色素P450酶参与胆固醇合成，酶诱导的AED可能因此影响血管风险。一项小型病例系列研究将患者从接受卡马西平或苯妥英转为接受非诱导的AED左乙拉西坦或拉莫三嗪，这一转变与血管风险的血清学标志物改善有关(例如，总胆固醇、甘油三酯和C-反应蛋白)[107]。一些研究已经发现，采用卡马西平、苯妥英或丙戊酸盐进行长期单药治疗与心血管风险增加的标志物有关，如颈动脉内膜增厚，胆固醇、同型半胱氨酸和叶酸代谢异常，以及C-反应蛋白水平升高[108,109]。但是，没有研究已经明确地将任何特定的AED与血管事件的更高或更低风险相联系。

●血液疾病–某些AED(卡马西平、苯妥英、乙琥胺和丙戊酸盐)与中性粒细胞减少和粒细胞缺乏相关，应避免将其用于血液疾病患者[110,111]。(参见“药物诱导的中性粒细胞减少和粒细胞缺乏”)

同样地，与血小板减少相关的药物(例如卡马西平、丙戊酸盐和苯妥英)应避免用于血小板计数低或有其他出血素质病史的患者。 (参见“药源性血小板减少症”)

育龄女性 — 许多问题对于育龄女性来说较为重要，特别是正在考虑妊娠或已经妊娠的女性。

应对所有正在使用AED的育龄女性开具叶酸处方。使用丙戊酸盐或卡马西平的患者受孕前应接受1-3个月的每日叶酸补充(4mg/d)。正在使用其他AED的女性应该使用更标准的更低剂量的叶酸(0.4-0.8mg/d)。 (参见“癫痫合并妊娠的管理”，关于‘补充叶酸’一节)

激素避孕 — 应告知女性AED疗法与激素避孕药片、避孕贴或避孕环之间的相互作用。口服避孕药的预期避孕失败率为0.7/100女性年，在同时使用酶诱导的AED的女性患者中，失败率增加至3.1/100女性年(表 2)[112-115]。虽然氨己烯酸不是一种酶诱导剂，但在使用该AED的志愿者中报道了更低的乙炔雌二醇水平[116](参见“Overview of the use of estrogen-progestin contraceptives”, section on ‘Drug interactions’)。但如果还是认为酶诱导的AED是联合使用激素避孕药片、避孕贴或避孕环女性的首选药物，应考虑避孕的替代方案或替代形式。 (参见“成人癫痫处理概述”，关于‘口服避孕治疗’一节)

除了AED对激素避孕药代谢的影响之外，联合使用激素避孕药可以增加拉莫三嗪的代谢，从而降低其血浆药物浓度。也就是说，联合使用雌激素-黄体酮避孕的女性可能需要更高剂量的拉莫三嗪。 (参见“抗癫痫发作药物的作用机制、药理作用及不良反应”，关于‘拉莫三嗪’一节)

月经性癫痫 — 很多女性癫痫患者报告其癫痫发作的发生与其月经周期的某些阶段之间有相关性。由激素诱发的癫痫发作被称为月经性癫痫。研究已证实，雌激素促惊厥，而黄体酮抗惊厥。雌激素在月经周期内两次达到峰值：刚好在排卵前及刚好在月经前。在月经周期的这些阶段，最常发生激素诱发的癫痫发作。

治疗月经性癫痫发作的主体是对女性癫痫综合征最有效的一种AED。然而，当使用AED不能控制月经性癫痫发作时，基于抑制雌激素峰值将导致更好地控制癫痫发作这一理论基础，医生可能会考虑增加一种口服避孕药。其他可能的治疗策略包括在癫痫易发作期使用乙酰唑胺或苯二氮卓类治疗。

妊娠及产后 — 妊娠期间的癫痫治疗必须平衡竞争风险。癫痫发作，尤其是惊厥性发作，被认为对胎儿有害。与此同时，与未治疗的癫痫女性和无癫痫女性的后代相比，严重畸形和轻微畸形更常见于在子宫内暴露于AED的胎儿。暴露婴儿中严重畸形的总风险是4%-6%；丙戊酸盐是促成此风险的主要因素。多种药物疗法增加了风险。暴露的时机(妊娠早期vs妊娠晚期)和剂量也可能较为重要。虽然还没有任何AED明确显示在妊娠期是安全的，但将丙戊酸盐与胎儿畸形相关联的证据，对于推荐避免在妊娠期开始使用该药物具有足够的说服力。 (参见“Risks associated with epilepsy and pregnancy”)

在妊娠和母乳喂养期间的癫痫处理将单独讨论。 (参见“癫痫合并妊娠的管理”)

开始抗癫痫药物治疗

患者教育 — 通过一个包括患者教育在内的系统方法可以优化成功的治疗[117,118]。在开始治疗前，医师需要对患者及家属提出忠告，以提高他们对癫痫的认识和报告必要信息和相关信息的能力。这些讨论将提高患者依从治疗计划的可能性。

医师应加深患者、家属及患者朋友对遵循处方用药方案关键需要的印象。不依从AED治疗方案与死亡风险以及住院和损伤增加相关[119]。 (参见“成人癫痫处理概述”，关于‘癫痫的并发症’一节)

应提供如何及何时用药的书面指导，且应解释给药方案及任何可能的不良反应或药物间的相互作用。还必须警告患者不要主动停止使用AED，不要让处方药用完或过期。

应敦促患者在没有先联系其医生的情况下，不要开始使用任何其他处方药、非处方药、膳食补充剂或草药，因为这些药物可能会影响他们所用AED的血清浓度[55,120]。 (参见上文‘药物代谢动力学’)

给药和剂量 — 应使用单种药物开始治疗(单药治疗)。一般而言，治疗策略是逐步调整药物剂量到最大耐受和/或产生最佳癫痫发作控制(低剂量开始并缓慢进行)。来自两项大规模、前瞻性研究的汇总分析发现，使用这种方法，接受治疗的患者中不良事件报告并不高于未经治疗的患者[121]。除了AED治疗，还发现与不良事件报告相关的变量，最显著的是抑郁症共病。推荐的初始剂量及建议的药物调整计划参见其他专题。 (参见“抗癫痫发作药物的作用机制、药理作用及不良反应”)

癫痫发作日历 — 应要求患者及家属在日历上记录癫痫发作和AED剂量，随后可以将其带给或发送给医生审查。应当指明癫痫发作的触发因素(例如应激、睡眠剥夺、酒精和月经)。患者及家属应在日历上记录任何症状出现的时刻。

癫痫发作日历有助于监测和鼓励依从性，以及识别触发因素。癫痫发作日历也可能被用来追踪患者对药物治疗的反应，包括可能的副作用。一项纳入了71例完成每日癫痫发作日记患者的研究发现，睡眠不足及自我报告的应激和焦虑水平更高与癫痫发作的发生有关[122]。癫痫发作也与患者自己对出现癫痫发作的可能性的预测有关。医生应意识到患者往往意识不到他们的癫痫发作，并可能显著低估发生癫痫发作的次数，尤其是在睡眠中发生的或中断意识的癫痫发作[123]。

实验室监测 — 应在开始AED治疗之前完成全血细胞计数、肝功能检查、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)检查及肌酐和电解质水平的检测。在开始采用一种高度蛋白质结合的AED进行治疗之前，还应该获得白蛋白测定水平。

应安排定期随访以检查药物浓度、血细胞计数和肝肾功能。这些随访也被用于解决患者可能有的担忧：关于药物使用、可能的副作用或患者疾病有关的心理社会方面的问题。对于没有癫痫发作且药物剂量没有变化的患者，应该至少每年1次检查药物浓度。通常会开展与药物浓度相关的化学和血液学检查。

药物浓度可有助于AED的管理[124]：

●当患者处于缓解期时，建立个体化治疗浓度

●协助临床AED毒性的诊断

●评估依从性

●当一个相互作用的药物添加到患者的治疗方案中或从患者的治疗方案中移除时，或者在妊娠期间，指导调整药物剂量，尤其是在药物配方改变的情况下

仿制替代药物 — 使用仿制药作为癫痫患者的治疗备受关注且饱受争议。个案报道、小规模病例系列研究及患者调查提示：AED的仿制替代药物可能会有问题[125-127]；并且在一个品牌药物和其仿制药物(以及仿制药物之间)之间，美国FDA允许的药代动力学上的小变化有可能导致出于不明原因特别容易受损的患者出现毒性或癫痫发作[128-132]。

一项关于一个医学和药学索赔数据库的研究观察到，相较于使用品牌拉莫三嗪的时间段，转为使用仿制拉莫三嗪与平均每日处方剂量以及就诊次数和住院治疗次数的增加相关[133]。另一项关于使用仿制替代药物时发生的相关突破性癫痫发作的回顾性研究发现，在癫痫发作时，AED血药浓度比之前患者使用品牌AED时获得的浓度平均低33%[134]。最后，一项病例对照研究发现，涉及仿制药的AED配方改变是癫痫紧急治疗或住院级治疗的一个危险因素(OR 1.8)[135]。

与此相反，一项包括7项试验(比较了一种商品名AED和一种仿制替代药物间癫痫发作事件的发生频率)的系统评价及meta分析发现，治疗方案之间癫痫发作的几率没有差异[136]。FDA宣称没有令人信服的证据表明，癫痫患者使用仿制药时减弱了对癫痫发作的控制。

在比较仿制药与商品名药物的决定性、前瞻性随机临床试验完成之前，患者应该知道药剂师或邮购药房有时在销售点使用仿制替代药物，因此患者在接受此替代药物前应该与医生进行核实。临床医师应考虑仿制替代药物作为意外突破性癫痫发作或毒性原因的可能性，以及其他可能的解释。此外，在改变药物配方时，医生可能希望获得试验室监测的血浆药物浓度。

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“患者教育：痫性发作(基础篇)”和“患者教育：成人癫痫(基础篇)”)

●高级篇(参见“Patient education: Seizures in adults (Beyond the Basics)”)

总结与推荐 — 通常最初采用抗癫痫药物(AED)单药治疗处理癫痫。何时开始治疗及采用什么药物因人而异以优化疗效和耐受性。

●成人首次无诱因癫痫发作时是否开始抗癫痫药物(AED)治疗的决策应予以个体化，其依据是评估复发性癫痫发作风险、立即AED治疗对降低复发性癫痫发作风险的潜在获益、AED的副作用，以及患者偏好。 (参见上文‘首次无诱因癫痫发作’)

•在患者单次无诱因癫痫发作后进行抗癫痫药物(AED)治疗较为合理，如果他们还有可能的癫痫症状性病因(如脑卒中或创伤史、脑肿瘤)、脑电图(EEG)检查显示癫痫样特征、神经影像学检查[计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)]显示相关异常或神经系统检查异常。 (参见上文‘癫痫发作复发的风险’)

•可能会根据其他危险因素的存在与否及个体患者的偏好而推迟单次无端癫痫发作后的抗癫痫药物(AED)治疗。(参见上文‘早期治疗与延迟治疗的益处’)。

●我们推荐对无诱因癫痫发作次数为2次或以上的人群开始抗癫痫药物(AED)治疗(Grade 1A)。此类患者面临进一步无诱因癫痫发作的高风险。 (参见上文‘第二次无诱因癫痫发作’)

●选择抗癫痫药物(AED)，需要考虑癫痫或癫痫综合征的类型(表 5)和可能的副作用(表 3和表 4)，以及其他处方药和共病。性别与患者年龄，以及药物成本和药物可用性也可能是相关因素。 (参见上文‘与药物相关的考虑事项’和‘与癫痫发作相关的考虑事项’)

●一般而言，酶诱导的抗癫痫药物(AED)(如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、奥卡西平)因与华法林、激素避孕药、抗癌和抗感染类药物存在药物相互作用而最容易出现问题。 (参见上文‘药物代谢动力学’)

●因为抗癫痫药物(AED)通过肝脏代谢或经肾脏排泄，肾脏和肝脏疾病影响AED的选择及处方方案。 (参见上文‘肾脏疾病’和‘肝脏疾病’)

●育龄妇女应该得到有关抗癫痫药物(AED)可能的致畸作用的忠告，且应考虑补充叶酸以限制风险。应避免在妊娠期开始使用丙戊酸盐。 (参见上文‘育龄女性’)

●定期门诊随访预约和使用癫痫发作日历可有助于使癫痫治疗的成功率最大化。 (参见上文‘开始抗癫痫药物治疗’)

●癫痫患者的情绪问题、焦虑和抑郁的发病率高于预期。抗癫痫药物(AED)与自杀相关。应监测采用AED治疗患者的情绪变化和自杀。 (参见上文‘精神障碍’)