Contributor disclosures

新术语 — 2011年1月，来自美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)、美国肾脏病协会(American Society of Nephrology, ASN)和欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)的理事会推荐，将“Wegener肉芽肿(Wegener's granulomatosis)”更名为“肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)”[1-3]。此次更名反映了一项计划，即逐渐将荣誉性的人名命名，改为描述疾病或根据病因的术语命名。

引言 — 肉芽肿性多血管炎可缩写为GPA，与显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)是两种相关的系统性血管炎。两者都与抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)有关、肾脏组织学特征相似(如，局灶坏死性寡免疫性肾小球肾炎)，并且结局相似。然而，这两种疾病存在一些不同之处。 (参见“肉芽肿性多血管炎(Wegener’s)和显微镜下多血管炎的临床表现和诊断”，关于‘临床表现’一节)

GPA与MPA的治疗包括两部分：免疫抑制初始治疗以诱导缓解，以及持续不同时间的免疫抑制维持治疗以防复发。

GPA与MPA的免疫抑制初始治疗将总结在此；诱导缓解后的免疫抑制维持治疗、环磷酰胺抵抗性疾病或复发性疾病的治疗、这些疾病的临床表现和诊断，以及患者及其肾脏的结局，都将在别处讨论。 (参见“肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎的免疫抑制维持治疗”和“环磷酰胺耐药性肉芽肿性多血管炎(Wegener肉芽肿)和微型多血管炎的治疗”和“肉芽肿性血管炎(Wegener)和显微镜下多血管炎的疾病复发”和“肉芽肿性多血管炎(Wegener’s)和显微镜下多血管炎的临床表现和诊断”和“肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎的预后及出现终末期肾病患者的处理”)

总体原则

疾病活动度的评估 — 目前已有许多用于评估GPA或MPA患者疾病活动度的方法；例如，伯明翰血管炎活动度评分(Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS/GPA)已应用于GPA或MPA患者。评分包括总体症状(关节痛、关节炎及发热)和8个主要器官系统受累的情况[4]。 (参见“成人血管炎管理概述”，关于‘监测’一节和“成人血管炎管理概述”)

BVAS/GPA的得分范围为0分(完全缓解)至最大值68分；只有在不太可能的情况下，即患者具有BVAS/GPA评分中的每一项，患者的评分才为最大值。在BVAS/GPA评分中，主要项目各计为3分，是指对患者生命或重要脏器功能造成直接威胁的情况；包括坏疽、肺泡出血、呼吸衰竭、神经系统受累、感音神经性耳聋、肠系膜缺血、巩膜炎、视网膜渗出或出血、红细胞管型，以及血清肌酐升高。因此，BVAS/GPA评分只有3分也可提示患者病情极为严重(如，有肾小球肾炎)，并且因此需要尽早治疗。次要项目各计为1分，包括疾病的临床表现，例如关节炎、紫癜和表层巩膜炎。

哪些患者应该接受治疗 — 对所有活动性GPA或MPA患者均应考虑行免疫抑制治疗，治疗的选择将在下文讨论。 (参见下文‘初始治疗的总体方法’)

根据就诊时的血清肌酐水平或是否需要透析来评估患者是否有晚期肾脏疾病，并且即使是晚期肾脏疾病患者也可从积极治疗中获益。例如：

●一项研究纳入155例伴新月体性肾小球肾炎的GPA或MPA患者，其中87%的患者在进行肾脏活检时就需要接受血液透析[5]；对所有患者均给予免疫抑制药物治疗，通常为环磷酰胺和糖皮质激素。4个月时，有14%的患者死亡，35%的患者仍存活但需要透析，51%的患者不需要透析且没有活动性血管炎的证据。若肾活检提示存在高度的慢性病变，则肾功能改善的可能性较低，但确实有部分此类患者的肾功能得到改善。

●类似地，在另一项报告中，在240例估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)小于等于30mL/min的患者中，有72%获得诱导缓解；在188例eGFR小于等于20mL/min的患者中，有68%获得诱导缓解；在96例eGFR小于等于10mL/min的患者中，57%获得诱导缓解[6]。

完全缓解的定义 — GPA或MPA免疫抑制治疗的目标是诱导完全缓解，完全缓解的定义为不存在活动性疾病。目前已使用的完全缓解的定义较多，并且这些定义随着时间推移而演变。

1992年，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)研究证实了环磷酰胺的有效性，其中完全缓解的标准包括不存在全身炎症性疾病(如，浆膜炎和发热)、肺部浸润完全缓解或形成稳定瘢痕且无活动性炎症的征象，以及尿沉渣镜检不再有活动性发现且肾脏功能稳定或改善[7]。

1996年来自北卡罗来纳州大学的一项报告也使用了类似的标准[8]，完全缓解被定义为血清肌酐水平稳定或下降，以及肾脏外表现消退；不认为持续性蛋白尿是持续性疾病活动的一种征象。

上一章所述的BVAS/GPA评分更全面，因为其既包括全身性表现，也包括8个器官系统的受累情况[4,9]；完全缓解定义为BVAS/GPA评分为0。对于肾脏受累，BVAS/GPA评分使用血尿或红细胞管型作为活动性疾病的一种征象。而在部分血管炎所致血尿的患者中，不存在红细胞管型，因此如果由欠缺经验的观察者来进行解读，则可出现许多假阳性和假阴性结果。

肾脏缓解 — 若没有活动性肾脏炎症，血尿和(如果存在的)红细胞管型也应出现缓解。缓解的定义为在离心尿沉渣检查中，此类患者的红细胞小于5个/高倍镜视野。然而，GPA或MPA患者出现血尿，还有另外3个与活动性肾脏炎症无关的潜在原因：

●明显缓解时，仍持续存在血尿可能提示环磷酰胺诱导的膀胱炎。在这种情况下，红细胞通常为均一性(形态正常)，而并非肾小球性血尿中所见的异形红细胞(图片 1A-B)，膀胱镜检查通常发现存在膀胱损伤的征象(在一项病例系列研究中为70%)[10]。(参见“成人血尿的病因和评估”，关于‘红细胞形态学’一节)

此外，在最后一剂环磷酰胺后的3-4周内，膀胱损伤所致的血尿应消退。持续性均一性血尿提示可能为环磷酰胺诱导的膀胱癌，但在目前通常短期应用环磷酰胺治疗的GPA或MPA患者中，并不常出现环磷酰胺诱导的膀胱癌[10]。 (参见“膀胱尿路上皮(移行细胞)癌的流行病学和危险因素”，关于‘环磷酰胺’一节)

●绝经前女性由于经血污染，通常可能在月经期出现血尿。由于没有进行膀胱导尿，血尿的原因最好在月经后再次行尿液分析来确定。这在GPA或MPA的患者中并不是一个常见问题，因为这些患者的平均年龄超过50岁，大多数受累女性处于绝经后。

●持续性血尿也可能由共存的薄基底膜肾病引起，该病在一般人群中的发生率为5%-10%。这种病变通常为良性，需要通过肾活检确诊，因此在需要治疗GPA或MPA所致的肾小球肾炎患者中，应该知道是否存在此疾病。 (参见“薄基底膜肾病(良性家族性血尿)”)

活动性疾病 vs 不可逆性损伤 — 完全缓解并不意味着所有的参数都必须恢复到基线值[7]；许多患者存在持续性异常，这反映了在炎症活动期时所致的不可逆性损伤。例如，若患者的全身性症状和体征消退，且尿沉渣镜检不再有活动性发现(即，无血尿)，即使其仍存在持续性蛋白尿及持续性或甚至缓慢恶化的肾功能不全，也认为其处于缓解状态。此外，肾脏病的后期进展可归因于初始肾单位丢失引起的改变(如，肾小球内高血压)，而非持续的疾病活动度；血管紧张素抑制剂可能有益于这部分患者。 (参见“慢性肾脏病的继发性因素及进展”和“成人非糖尿病慢性肾脏病的进展与抗高血压治疗”)

部分缓解 — 相对于完全缓解，部分缓解更难界定。对于肾脏，部分缓解是指尽管血清肌酐水平稳定或得到改善，并且肾脏外活动性疾病征象消失，但持续存在异形红细胞(即，肾小球性)血尿伴或不伴红细胞管型(图片 1A-B)。这是一个隐匿性过程，可导致进行性肾脏损伤，通常提示需要进一步治疗。另一方面，持续性蛋白尿可能反映了不可逆的肾小球损伤，当作为一项独立的表现时，持续性蛋白尿并不提示活动性疾病。

必须将异形红细胞血尿与均一性红细胞血尿相区别；后者是肾小球外出血的特征，并且在接受初始免疫抑制治疗的患者中，后者可能反映了环磷酰胺诱导的膀胱毒性。 (参见“成人血尿的病因和评估”，关于‘红细胞形态学’一节)

呼吸道的隐匿性疾病是常见且困难的问题；必须将上呼吸道的活动性血管炎与瘢痕及感染相区别，瘢痕可在无活动性疾病情况下进展。类似地，肺部的结节可能代表了活动性血管炎、一个瘢痕或感染。

初始治疗 — GPA和MPA的免疫抑制初始治疗通常包括糖皮质激素联合环磷酰胺或联合利妥昔单抗[11,12]。对于有轻度肾外疾病且肾脏受累轻微或不受累的患者，甲氨蝶呤联合糖皮质激素可能作为初始治疗；某些病情严重的患者可能获益于加用血浆置换。 (参见下文‘血浆置换的作用’)

因为不接受治疗的全身性GPA患者中，2年时的死亡率高达90%，死因通常为呼吸或肾脏衰竭[7]，所以积极的免疫抑制初始治疗是合理的。开始采用环磷酰胺联合糖皮质激素的初始治疗后，其死亡率显著下降。

初始治疗的总体方法 — 我们的初始治疗方案取决于疾病的严重程度及脏器系统受累情况；从初始治疗角度来看，基本上可分为两组：

●轻度疾病–这部分患者没有“活动性”肾小球肾炎的证据，即血清肌酐正常且没有红细胞管型或蛋白尿，并且没有危及脏器或生命的表现，即没有肺出血、脑血管炎、进行性神经病、眶假瘤、胃肠道出血、心包炎或心肌炎。

●中度至重度疾病–为了初始治疗的目的，将其他GPA或MPA患者归于这一组。这些患者可能存在危及脏器或生命的表现，包括(但不限于)明显的肺出血或肾功能迅速恶化。

基于这些不同疾病严重程度的分组，我们的治疗方法如下：

●轻度疾病–对于这部分患者，我们建议应用糖皮质激素联合甲氨蝶呤的治疗方案。对于接受甲氨蝶呤治疗但没有反应或病情仍在进展的患者，应给予环磷酰胺或利妥昔单抗治疗。

●中度至重度疾病–对于此类患者的优选初始免疫抑制治疗方案，本专题的作者与编辑们尚未达成一致意见。总体上，我们推荐糖皮质激素联合环磷酰胺(口服或静脉给予)或联合利妥昔单抗的治疗方案。对于大多数患者，一些作者/编辑(RF)优选基于环磷酰胺的治疗方案，而其他作者/编辑(FF, GA, RG)优选基于利妥昔单抗的治疗方案。本文作者与编辑们也希望能说明，对本专题有贡献的4位专家(JS, GA, FF, RG)曾收到过来自利妥昔单抗制造商的研究资助或其他经济支持。

对于某些患者，例如担心生育力或发生恶性肿瘤风险较高，利妥昔单抗是优选的初始治疗。(参见下文‘使用环磷酰胺的禁忌证或拒绝使用环磷酰胺’)

对于血清肌酐水平大于或等于4mg/dL(354.4μmol/L)或需要机械通气的严重疾病患者亚组，尚未充分研究利妥昔单抗。因此，部分但并非所有的权威机构建议，对于不存在环磷酰胺使用禁忌证的此类患者，可应用环磷酰胺(口服或静脉给予)联合糖皮质激素的方案。

此外，对于血清肌酐水平高于5.7mg/dL(500μmol/L)、需要透析或存在肺出血的患者，我们建议在环磷酰胺联合糖皮质激素治疗的基础上，加用血浆置换。对于有阳性抗肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)抗体的GPA或MPA患者，我们也建议在环磷酰胺联合糖皮质激素治疗的基础上，加用血浆置换。

基于环磷酰胺治疗方案的详细内容、环磷酰胺抵抗及环磷酰胺的禁忌证将在下文讨论；环磷酰胺治疗相关的不良反应将在别处讨论。 (参见下文‘基于环磷酰胺的治疗方案’和“风湿性疾病中环磷酰胺的一般毒性”)

基于利妥昔单抗治疗方案的详细内容将在下文讨论；利妥昔单抗治疗相关的不良反应将在别处讨论。 (参见下文‘基于利妥昔单抗的治疗方案’和“应用利妥昔单抗和其他B细胞靶向疗法治疗类风湿关节炎”和“用于治疗癌症的治疗性单克隆抗体相关输液反应”，关于‘利妥昔单抗’一节)

糖皮质激素应与环磷酰胺或利妥昔单抗联用，不应长期使用糖皮质激素单药治疗[8,13]；糖皮质激素的给药方案将在下文讨论。 (参见下文‘糖皮质激素给药方案’)

甲氨蝶呤在轻度疾病患者中的应用将在下文讨论。 (参见下文‘甲氨蝶呤用于轻度疾病患者’)

此外，我们要在诱导治疗期间给予针对机会性感染的预防；所建议的方案随免疫抑制初始治疗方案的不同而不同。 (参见下文‘卡氏肺孢子菌肺炎的预防’)

比较环磷酰胺与利妥昔单抗的试验 — 两项随机试验已表明，对于新近诊断的患者，或是在环磷酰胺或其他免疫抑制治疗后疾病复发的患者，利妥昔单抗能有效替代环磷酰胺进行初始治疗[14,15]，但在其中一项试验中，接受利妥昔单抗的患者同时也接受了环磷酰胺治疗。这两种药物的严重不良事件发生率相近：

●美国NIH资助的一项多中心非劣效性试验(RAVE试验)纳入197例GPA患者(占入组患者的75%)或MPA患者(占25%)，比较了利妥昔单抗(每周375mg/m²，共4周)或口服环磷酰胺2mg/(kg·d)诱导治疗；其中49%为新近诊断的患者，其余为复发患者[14]。所有患者均接受1-3次的甲泼尼龙冲击治疗(1000mg)，随后给予泼尼松1mg/(kg·d)。第6个月时，利妥昔单抗的诱导缓解作用并不劣于环磷酰胺(64% vs 53%)。然而，在100例复发性疾病的患者中，第6个月时利妥昔单抗诱导缓解的效果优于环磷酰胺(67% vs 42%)；两组间的不良事件数量没有差异。

在197例最初入组的患者中，124例仍接受随机分配的治疗方案，对其再随访了12个月[16]。在第18个月时，应用基于利妥昔单抗方案与基于环磷酰胺方案诱导治疗的两组患者中，仍处于完全缓解的患者比例相近(39% vs 33%)。此外，在两个治疗组中，死亡数量或严重感染的发生率均无差异。

●另一项试验(RITUXVAS)纳入44例新近诊断为ANCA相关性肾脏血管炎的患者，以3:1的比例分为两个组，两组均接受静脉给予甲泼尼龙(1000mg)，之后口服甲泼尼龙[1mg/(kg·d)，6个月末时降至5mg/d]，此外两个组还分别接受利妥昔单抗(每周375mg/m²，共4周)联合2次环磷酰胺静脉冲击治疗(15mg/kg)，或者静脉给予环磷酰胺治疗(一次15mg/kg，2周1次，持续3次；之后每3周输注1次)3-6个月后使用硫唑嘌呤[15]。对于接受利妥昔单抗治疗且开始治疗后6个月内出现疾病进展的患者，给予第3剂静脉用环磷酰胺(15mg/kg)治疗。

在第12个月时，利妥昔单抗组与环磷酰胺组之间，持续缓解(定义为至少6个月无活动性疾病)的患者比例没有差异(76% vs 82%)；两组间的不良事件发生率也没有差异。

基于环磷酰胺的治疗方案 — 对于GPA与MPA的免疫抑制初始治疗，目前已有两种环磷酰胺给药方案：每日口服给药，以及一月1次的静脉冲击给药。尽管这两种方案都用于临床，但倾向于选择静脉给药方案。一项基于社区的队列研究阐明了这个问题，该研究纳入350例在1985-2003年被新诊断为ANCA相关性血管炎的患者，来自肾小球疾病协作网络(Glomerular Disease Collaborative Network, GDCN)的临床医师对这些患者进行了随访[6]。在接受环磷酰胺诱导治疗的患者中，161例接受每月静脉给药治疗，112例接受每日口服治疗。一旦患者了解了这两种方案的优势与劣势，则患者偏好可能促进对治疗方案的选择。

来自比较试验的数据已显示，这两种方案对活动性疾病的诱导缓解率相近。每日口服治疗的优点是复发率较低，但缺点是更易发生白细胞减少和可能受到感染[17-22]。

每日口服环磷酰胺 — 对于GPA或MPA患者的初始治疗，部分临床医生倾向于选择每日口服环磷酰胺-糖皮质激素联合治疗方案。目前最大型的非随机前瞻性单中心研究之一，报道了158例GPA患者在NIH中接受不同治疗方案的结局[7]。133例患者接受“标准”的低剂量环磷酰胺+泼尼松方案，8例接受单用低剂量环磷酰胺方案，6例接受非环磷酰胺的细胞毒素药物+糖皮质激素方案，10例接受单用糖皮质激素方案；环磷酰胺的平均用药时间为2年。

平均随访8年(范围从6个月至24年)，得到以下结局：

●生存率为80%，最常见的死亡原因为GPA本身和/或治疗的副作用

●超过90%的患者获得明显的临床改善，75%的患者获得完全缓解

●在随访超过5年的98例患者中，几乎有一半患者的缓解持续时间超过5年

其他研究也有类似的发现[8,23-28]。

口服环磷酰胺给药方案 — 环磷酰胺的口服给药剂量为1.5-2mg/(kg·d)，应持续治疗，直至诱导患者出现稳定的缓解状态，这通常在3-6个月内达到。应密切监测白细胞(white blood cell, WBC)计数，并调整环磷酰胺的剂量，以避免出现严重的白细胞减少。应该将白细胞计数维持在3500/μL以上，将中性粒细胞绝对计数维持在1500/μL以上。 (参见“环磷酰胺在风湿性疾病和肾脏疾病中使用的一般原则”，关于‘监测’一节)

接受口服环磷酰胺的患者也应接受糖皮质激素治疗，其方案将在下文讨论。 (参见下文‘糖皮质激素给药方案’)

获得缓解的患者比例及缓解时间 — 口服环磷酰胺+糖皮质激素方案可诱导85%-90%的患者出现缓解，约75%达到完全缓解[7,8,17,18,23-28]，大多数缓解发生在2-6个月之间[17,28]。 (参见上文‘完全缓解的定义’)

CYCAZAREM试验(CYClophosphamide versus AZAthioprine for the maintenance of REMission)及WGET试验(Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial)提供了普通治疗方案获得缓解的患者比例和时间的合理估计，CYCAZAREM试验纳入155例ANCA相关性血管炎患者[28]，WGET纳入180例GPA患者[23]：

●在CYCAZAREM试验中，93%的患者获得缓解：77%在3个月内获得缓解，其余16%在3-6个月获得缓解[28]

●在WGET试验中，91%的患者获得缓解，73%获得了持续至少6个月的持续性完全缓解[23]

两项试验均出现了诱导缓解后复发，但复发率不同：CYCAZAREM试验中18个月时的复发率约为15%，WGET试验中27个月时的复发率约为50%。 (参见“肉芽肿性血管炎(Wegener)和显微镜下多血管炎的疾病复发”)

持续性疾病相关的并发症 — 在上文引用的NIH研究中，平均随访8年时，尽管给予了充分治疗，仍有86%患者发生了疾病引起且具有临床意义的并发症[7]。常见的肾外并发症包括听力损失(35%)、鼻外观与功能畸形(28%)，以及气管狭窄(13%)。此外，在平均随访时间为7-8年时，42%的患者存在慢性肾脏病，中位血清肌酐水平为2.6mg/dL(229μmol/L)。与预期的情况相同，肾活检时最常见的发现为既往活动性肾小球损害的节段性硬化；11%的患者进展为终末期肾病。 (参见“肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎的预后及出现终末期肾病患者的处理”)

环磷酰胺每月静脉用药 — 已评估了对GPA和MPA患者每月静脉给予环磷酰胺的冲击给药方案，以尝试减少环磷酰胺的总累积剂量。比较了环磷酰胺每月静脉给药与每日口服给药的随机试验已表明，这两种给药方案的诱导缓解率相等[17-21]。在几乎所有的这些研究中，每月静脉给药方案的优点为环磷酰胺总用药剂量较低，以及中性粒细胞减少与感染发生率较低，但复发率较高。

目前最好的数据来自一项纳入149例ANCA相关性血管炎患者的随机试验[17]，此试验结束后，研究者们还回顾性地确定了134例患者的长期随访数据(中位时间为4.3年)[22]。在此试验期间，患者接受了泼尼松龙+环磷酰胺冲击治疗(一次15mg/kg，每2-3周1次)，或泼尼松龙+每日口服环磷酰胺2mg/(kg·d)。主要结局为获得缓解的时间，次要结局包括复发率、肾功能改变、不良事件及环磷酰胺的累积剂量。

在试验过程中，得到以下结果[17]：

●第9个月时，两组之间获得缓解的时间或患者比例均无差异(均为88%)；大多数缓解发生于2-6个月之间。

●两组的平均估计肾小球滤过率(eGFR)改善程度相近，都从入组时的约30mL/(min·1.73m²)提高到研究结束时的45mL/(min·1.73m²)。

●在9个月内获得缓解的患者中，有19例(14.5%)出现复发(10例为严重复发，9例为轻度复发)。环磷酰胺静脉冲击治疗组的复发患者更多(13例 vs 6例)，这个差异没有统计学意义，但该研究的目的并不是评估对复发的影响，其检验效能也不足以评估复发率的差异。

●环磷酰胺冲击给药治疗组与每日口服环磷酰胺治疗相比，前者的环磷酰胺累积剂量明显较低(8.2g vs 15.8g)，白细胞减少的发生率也较低(26% vs 45%)。

在中位随访4.3年期间，有以下结果[22]：

●两组间的死亡人数没有差异，环磷酰胺静脉冲击治疗组为13例，每日口服给药组为12例。

●环磷酰胺静脉冲击治疗组中出现至少1次复发的患者比例明显更高(40% vs 21%)，其复发总次数也明显更高(54次 vs 21次)。

●尽管静脉冲击治疗组的复发率更高，但两组间的终末期肾病发生率没有差异(13% vs 11%)，且最终随访时两组的中位血清肌酐水平相等[1.32mg/dL(117μmol/L)]。

这些结果与之前的一项meta分析结果一致，该meta分析纳入3项小型随机试验、共143例患者[21]。静脉用环磷酰胺与口服环磷酰胺在诱导缓解方面至少同样有效，前者可显著降低白细胞减少与感染的发生率，但有复发率更高的倾向。

环磷酰胺静脉给药方案 — 如果选用环磷酰胺静脉给药，则剂量为一次0.5g/m²，每2周1次，持续3-6个月。若治疗2周时的白细胞和中性粒细胞绝对计数分别远高于3500/μL和1000/μL，则可将下一次环磷酰胺剂量增加至0.75g/m²，2周后复查这两项指标，然后再评估是否需要将剂量减回至0.5g/m²。

当使用环磷酰胺间歇性冲击治疗时，我们在实践中同时应用美司钠以防止膀胱炎。 (参见“环磷酰胺在风湿性疾病和肾脏疾病中使用的一般原则”)

接受环磷酰胺静脉治疗的患者也应接受糖皮质激素，此方案将在下文讨论。 (参见下文‘糖皮质激素给药方案’)

环磷酰胺抵抗 — 真正的环磷酰胺抵抗在GPA和MPA患者中相当不常见，这将在别处详细讨论。 (参见“环磷酰胺耐药性肉芽肿性多血管炎(Wegener肉芽肿)和微型多血管炎的治疗”)

一项来自北卡罗来纳州大学的报告对治疗抵抗进行了简要概述，将其定义为接受至少1个月的免疫抑制治疗后，仍出现下列一项或两项表现[8]：

●进行性肾功能下降(即，血清肌酐水平升高)，伴持续性尿沉渣镜检有活动性发现

●持续性或新出现的任何肾外表现

由于持续性临床表现可归因于环磷酰胺剂量不足或非活动性疾病，而不是持续性炎症，某些患者会被误诊为治疗抵抗。

至少有两种疾病表现可能对环磷酰胺(以及其他全身性治疗)相对无反应，但认为其并非代表抵抗性疾病：眶假瘤(球后肿块)；以及声门下狭窄，这可能反映了瘢痕而非持续性炎症，并且局部治疗(如，曲安西龙注射)及扩张治疗(避免激光治疗)的效果可能最佳。 (参见下文‘上气道受累的治疗’)

使用环磷酰胺的禁忌证或拒绝使用环磷酰胺 — 有时患者存在环磷酰胺治疗的禁忌证，或者因担忧生育力、脱发、恶性肿瘤风险或其他问题而拒绝接受环磷酰胺治疗。对于此类患者，利妥昔单抗为首选药物，因为在两项随机试验中，针对新近诊断或复发性GPA或MPA患者的诱导缓解，利妥昔单抗与环磷酰胺一样有效[14,15]。 (参见下文‘基于利妥昔单抗的治疗方案’)

基于利妥昔单抗的治疗方案 — 如果选用基于利妥昔单抗的治疗方案，我们采取RAVE试验中所用的剂量，具体为一周375mg/m²，共4周。一些研究者使用另一种方案：最初给予1g利妥昔单抗，14天后再次给予1g利妥昔单抗。

接受利妥昔单抗治疗的患者也应接受糖皮质激素，此方案将在下文讨论。 (参见下文‘糖皮质激素给药方案’)

糖皮质激素给药方案 — 当开始糖皮质激素治疗时给予甲泼尼龙冲击治疗(7-15mg/kg，最大剂量为500-1000mg/d，共3日)这种方法，是应该用于所有患者，还是仅用于坏死性或新月体性肾小球肾炎或更严重呼吸系统疾病的患者，专家和作者间仍存在分歧。口服糖皮质激素治疗，从第1天开始，如果给予甲泼尼龙冲击治疗则从第4天开始，通常为口服泼尼松1mg/(kg·d)(最大剂量为60-80mg/d)，或其等效药物。

目前已应用了多种泼尼松逐渐减量至停药的方案；一般而言，初始剂量需要持续2-4周。若此时病情出现显著改善，则可缓慢将泼尼松逐渐减量至停药，目标是在2个月结束时减量至20mg/d[23,29]。过去，泼尼松治疗的总持续时间为6-9个月，除非需要控制持续性全身症状。然而，糖皮质激素用药超过6个月时，感染的发生率明显升高，而复发风险不会降低[30]。因此，除非是抵抗性疾病而需要用药，否则我们建议在6个月内逐渐减少糖皮质激素剂量至停药。曾经推荐应用于GPA患者的隔日糖皮质激素治疗方案，目前通常不再使用。

血浆置换的作用 — 一些对照试验纳入GPA、MPA，或肾脏病理检查提示无免疫沉积物的节段性坏死性肾小球肾炎(认为这是一种肾脏局限性血管炎)的患者进行了研究，结果发现血浆置换对肾脏疾病没有整体益处，但存在以下一项或以上情况的患者可能除外[25,31-37]：

●严重的活动性和迅速进展性肾脏病，但目前其定义不一

●并发抗-GBM抗体病，一般在血清肌酐低于5.7mg/dL时出现

●严重肺出血(如，危及生命或依赖通气)

正在进行中的PEXIVAS试验应该会对严重GPA或MPA患者应用血浆置换的有效性提供进一步的观点。

严重的活动性肾病 — 两项试验评估了有严重活动性肾病的GPA或MPA患者进行血浆置换的有效性。一项最初的随机试验评估了血浆置换的潜在有效性，其纳入了48例局部坏死性肾小球肾炎患者，将其分配至接受免疫抑制治疗单用或与血浆置换联用；未给予甲泼尼龙冲击治疗[31]。17例血清肌酐水平低于5.7mg/dL(500μmol/L)的患者，以及12例血清肌酐水平更高但不需要透析的患者，结局没有差异。相反，血浆置换似乎对需要透析的患者有益。

在Methylprednisolone versus Plasma Exchange(MEPEX)这项随机试验中，也评估了血浆置换对严重肾脏疾病患者的作用[37]。该试验纳入137例新诊断为GPA或MPA、存在寡免疫性肾小球肾炎，并且血清肌酐水平高于5.7mg/dL(500μmol/L)的患者。就诊时患者的平均血清肌酐水平为8.3mg/dL(735μmol/L)，其中69%需要透析，之前的试验证实这类需要透析的患者可受益于血浆置换。

将这些患者随机分配至两组，分别在接受诊断后进行7次血浆置换治疗、持续2周，或甲泼尼龙1g/d治疗持续3日。除了这些治疗，患者还接受了泼尼松龙[1mg/(kg·d)，6个月内逐渐减量至停药]和环磷酰胺[2.5mg/(kg·d)，持续3个月]，并随后给予硫唑嘌呤进行维持治疗。

MEPEX试验的主要结果如下：

●3个月时，血浆置换组的存活及具有独立性肾功能的可能性明显更高(69% vs 甲泼尼龙组的49%)。

●血浆置换组1年时进展至终末期肾病的风险明显降低(19% vs 43%)。

●两组的死亡率均较高(1年时分别为27%和24%)，大多数死亡发生于治疗开始后的3个月内。在该试验的35例死亡患者中，19例与感染相关、6例与肺出血相关，还有4例与心血管事件相关。

MEPEX试验存在许多重要的缺点：

●该试验为非盲试验，且没有进行最佳设计。更好的试验设计应该是在开始治疗时对两组均给予甲泼尼龙冲击治疗，然后再将患者随机分配到血浆置换组或非血浆置换组。

●在不同的中心，血浆置换的方案也显著不同。

●甚至考虑到MEPEX试验中患者的基线肾脏病比其他试验中患者更严重这一事实，但与其他试验相比，该试验1年时的死亡率仍过高。 (参见“肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎的预后及出现终末期肾病患者的处理”)

尽管存在这些局限性，但MEPEX试验的结果仍支持以下观点：对于疾病急性期出现严重肾功能不全[血清肌酐水平>5.7mg/dL(500μmol/L)]的患者，在环磷酰胺和糖皮质激素治疗的基础上加用血浆置换可能增强肾脏功能的恢复。

一项meta分析纳入9项试验(其中MEPEX是目前最大型的试验)共387例患者，在标准治疗的基础上加用血浆置换，降低了终末期肾病或死亡的汇总风险(RR 0.8，95%CI 0.65-0.99)，也降低了终末期肾病的单独风险(RR 0.64，95%CI 0.47-0.88)[38]。入选患者的血清肌酐水平范围为3.2-13.5mg/dL(283-1193μmol/L)。

然而，尽管这些结果的差异具有统计学意义，但如果要确定血浆置换能够让风险下降约25%，计算出所需的最优信息量(样本量)为1478例患者。因此，尚不能从这项检验效能不足的分析中得出可靠的结论，但该分析支持血浆置换可能是一种有前景的辅助治疗。

对于存在晚期肾功能不全、但没有抗-GBM抗体疾病的患者，我们建议给予7次血浆置换、持续2周(每次60mL/kg)。对于没有出血或没有近期肾活检的患者，白蛋白是首选的置换液。对于有出血风险或有近期肾活检的患者，我们建议在置换末尾时，用1-2L的新鲜冰冻血浆来代替白蛋白作为置换液，以逆转血浆置换所导致的凝血因子消耗。对于存在活动性出血的患者，应该只使用新鲜冰冻血浆作为置换液。

对于在血浆置换过程中出现严重感染的患者，需单次静脉输注免疫球蛋白(100-400mg/kg)以部分补充抗体水平。

同时存在抗GBM抗体 — 完全根据推测血浆置换可使单纯性抗-GBM抗体病患者获益，对于抗-GBM抗体病伴ANCA相关性血管炎患者，通常使用血浆置换联合免疫抑制治疗[39,40]。 (参见“抗GBM抗体病(Goodpasture病)的治疗”，关于‘血浆置换’一节和“Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic autoantibodies”, section on ‘Anti-GBM autoantibody disease’)

肺出血 — 尽管目前尚未进行随机对照试验，但应对有肺出血的患者给予血浆置换治疗[40,41]。这种策略是基于通过血浆置换去除ANCA的理论性获益，以及基于观察到抗GBM抗体病所致肺出血患者进行血浆置换的有效性。

一项回顾性研究认为这种情况下进行血浆置换有益处，该研究纳入20例1995-2001年就诊的有弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage, DAH)的ANCA相关性小血管炎患者[41]。其中14例患者出现肾功能损害，平均血清肌酐水平为4.7mg/dL(415μmol/L)。

所有患者均接受每日全血浆容量置换治疗直至DAH改善，之后改为隔日血浆分离置换治疗直至DAH消退。置换液为5%白蛋白，在血浆分离置换末尾时置换液改为2U新鲜冰冻血浆。所有患者也均接受了持续3日的静脉给予甲泼尼龙7mg/(kg·d)，除两例外的全部患者接受了静脉用环磷酰胺治疗(0.5g/m²，以体表面积计)；其他的治疗手段包括分别对9例患者采取通气支持，以及对7例患者进行血液透析。

所有20例患者的DAH均消退，血浆分离置换治疗的平均次数为6.15次(范围为4次-9次)；没有出现血浆分离置换导致的并发症，1例患者死于肺栓塞。在7例无需透析的患者中，出院时其血清肌酐水平显著下降，从4.5mg/dL下降到2.4mg/dL(从398μmol/L下降到212μmol/L)。

对于此项研究结果的解读，必须考虑到其回顾性设计并且缺乏对照组。此外，由于该回顾性研究中的所有患者除了接受血浆置换外，还接受了传统治疗(通常为环磷酰胺和糖皮质激素)，不可能说明血浆置换的独立作用。

对于合并肺出血的患者，我们建议给予7次血浆置换治疗、持续2周(每次60mL/kg)；新鲜冰冻血浆是首选的置换液。

对于在血浆置换过程中出现严重感染的患者，单次静脉输注免疫球蛋白(100-400mg/kg)可部分补充抗体水平。

甲氨蝶呤用于轻度疾病患者 — 对于没有危及脏器和生命的GPA患者，已将每周口服低剂量甲氨蝶呤作为初始治疗[29,42-46]，也可将其作为初始接受环磷酰胺或甲氨蝶呤患者的维持治疗，这会在其他专题讨论。 (参见“肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎的免疫抑制维持治疗”)

关于甲氨蝶呤的有效性，最好的数据来自于NORAM随机试验，此试验纳入无明显肾受累的ANCA相关性血管炎患者[平均血清肌酐水平为1mg/dL(85μmol/L)，仅28%存在镜下血尿]，比较了甲氨蝶呤与环磷酰胺诱导与缓解方面的作用[44]。这项试验纳入89例新近诊断为GPA的患者和6例MPA患者，这些患者都存在“早期全身性疾病”。排除标准为有可能严重的全身性疾病的征象，即表现为血清肌酐水平高于1.7mg/dL(150μmol/L)、红细胞管型、严重咯血、血管炎导致的脑梗死、眶假瘤或急性进行性神经病。

患者被分配至接受甲氨蝶呤(每周20-25mg，口服)或环磷酰胺[2mg/(kg·d)，口服]，所有患者均接受了泼尼松龙；治疗在12个月内逐渐减量至停药。

观察到以下结果：

●在6个月时，甲氨蝶呤组与环磷酰胺组分别有90%与94%的患者获得缓解，但甲氨蝶呤组达到缓解所需的时间要长2个月。

●在获得缓解的患者中，甲氨蝶呤组18个月时的复发率明显更高(70% vs 环磷酰胺组的47%)。

●关于不良结局，环磷酰胺组患者的白细胞减少发生率更高，而甲氨蝶呤组患者的肝功能检查异常发生率更高；两组各有2例患者死亡。

因此，对于轻度疾病患者的诱导缓解，甲氨蝶呤与环磷酰胺一样有效，但前者的复发率明显更高。2008年EULAR指南与2013年美国肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI)均推荐，对于没有危及脏器和生命的肾脏外ANCA相关性血管炎患者，与环磷酰胺相比，口服或胃肠外甲氨蝶呤联合糖皮质激素可作为毒性较弱的诱导缓解治疗方案[11,46]。风湿科医生对甲氨蝶呤用于诱导缓解治疗的经验最丰富，而大多数肾脏科医生对此治疗方法的经验很少或没有。

考虑到复发率更高，甲氨蝶呤应很可能主要用于未累及肾脏的局限性疾病；该药也可用于不能耐受环磷酰胺或利妥昔单抗的某些患者。考虑到肾功能不全患者可能存在中毒风险，当eGFR低于50mL/min时，不应使用甲氨蝶呤。 (参见“Major side effects of low-dose methotrexate”)

治疗相关的毒性 — 环磷酰胺、利妥昔单抗及糖皮质激素都存在重要的药物毒性，且均不能逆转组织坏死。除了下文所述的毒性外，细胞毒性药物还对胎儿有毒性。 (参见“伴有基础肾脏病女性的妊娠”和“抗炎药和免疫抑制药在妊娠期和哺乳期风湿性疾病患者的应用”和“环磷酰胺在风湿性疾病和肾脏疾病中使用的一般原则”)

这些药物的不良反应将在单独的专题中讨论：

●环磷酰胺(参见“风湿性疾病中环磷酰胺的一般毒性”)

●利妥昔单抗(参见“应用利妥昔单抗和其他B细胞靶向疗法治疗类风湿关节炎”和“用于治疗癌症的治疗性单克隆抗体相关输液反应”，关于‘利妥昔单抗’一节)

●糖皮质激素(参见“全身性应用糖皮质激素的主要副作用”)

卡氏肺孢子菌肺炎的预防 — 卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia, PCP)和其他机会性感染，是GPA或MPA免疫抑制治疗中可能致命的并发症。例如，在一项病例系列研究中，180例接受每日糖皮质激素和另一种免疫抑制药物治疗的GPA患者中，有11例(6%)出现PCP[47]。 (参见“非HIV感染患者肺孢子菌肺炎的流行病学、临床表现和诊断”)

在这种情况下，预防可能既有节省花费、也有延长生命的作用。我们在诱导治疗期间给予预防治疗，所建议的预防方案随着初始免疫抑制治疗方案不同而不同：

●对于应用环磷酰胺+糖皮质激素治疗的患者，我们使用复方磺胺甲噁唑：单强度片剂(80mg/400mg)、一日1片；或双强度片剂(160mg/800mg)，一次1片、一周3次。对于磺胺类药物过敏或不能耐受复方磺胺甲噁唑的患者，优选阿托伐醌。

●对于应用甲氨蝶呤+糖皮质激素治疗的患者，加用复方磺胺甲噁唑会增加全血细胞减少的风险；对此类患者可使用阿托伐醌作为预防治疗。

●在环磷酰胺用药结束并开始免疫抑制维持治疗后，我们继续进行针对PCP的预防，直至CD4+T细胞计数超过300/μL。这一经验性阈值来自对人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染患者所使用的阈值(200/μL)并出于安全考虑提高，因为与HIV感染患者相比，ANCA相关性血管炎患者一旦感染PCP，其病情更严重且死亡率也更高[48]。 (参见“非HIV感染者肺孢子菌肺炎的治疗与预防”，关于‘结局’一节)

对于诱导期已经使用了复方磺胺甲噁唑进行预防的患者，当使用硫唑嘌呤进行维持治疗时，我们继续应用复方磺胺甲噁唑，但使用甲氨蝶呤进行维持治疗时，则换为使用阿托伐醌进行预防。

一些患者在停用环磷酰胺后，CD4+T细胞计数低的情况长期持续存在，应延长PCP的预防时间，并将糖皮质激素减量至最低可能剂量。如果应用复方磺胺甲噁唑治疗的患者出现中性粒细胞减少(一种可能的副作用)，则我们会换用阿托伐醌。

上气道受累的治疗 — 上气道受累的后果通常不能通过免疫抑制初始治疗而得到改善，但不认为这是抵抗性疾病。

在ANCA相关性血管炎患者中，特别是GPA患者，鼻溃疡与结痂是常见的上气道受累表现。通常难以确定这些病变的原因是血管炎还是感染，或是两者皆有；尽管经常需要口服抗生素来治疗更严重的上呼吸道感染，但一些专家倾向于尝试局部治疗鼻溃疡与结痂。这种方案是将抗菌药物软膏直接涂抹到鼻腔内，和/或使用加入了局部用抗菌药物的盐溶液进行鼻腔冲洗。有非处方的鼻腔生理盐水喷雾剂，或可用一夸脱水加一茶匙浓盐水或泡菜盐，再加一茶匙小苏打制成。

气管支气管树的病变会引起许多问题，最严重的并发症包括气管狭窄或支气管狭窄，可导致呼吸衰竭或阻塞后肺炎(postobstructive pneumonia)。对这些问题的治疗可选择植入或不植入支架的气道扩张；对于声门下狭窄，病灶内注射糖皮质激素联合内镜下扩张治疗或许能避免更有创的手术操作[49,50]。

只要可能，应避免行气管造口术。当必需行气管造口术时，大多数患者在之后都能够进行气管造口拔管。一项关于27例ANCA相关性血管炎患者的回顾性报告阐明了这点：11例需要行气管造口术，3例无法拔管[51]。 (参见“中央气道阻塞的诊断与处理”)

鼻道狭窄性病变以及鼻软骨及骨骼的破坏性病变，可能引起患者不适和/或损容。重建手术可重新建立功能性气道，并使鼻子恢复至接近正常外观[52]。已应用的移植物来自患者肋软骨或耳软骨、髂骨或其他骨骼，或者硬膜，成功率不同。

妊娠期的治疗 — 目前有关妊娠合并GPA或MPA的数据有限，但新近诊断和复发性GPA都可发生于妊娠期或产褥期[53,54]。与非妊娠患者的活动性疾病一样，单用泼尼松相对无效，特别是对于中度至重度疾病，但泼尼松联合环磷酰胺治疗可诱导缓解。

治疗妊娠期活动性疾病的主要挑战在于，使用环磷酰胺及替代治疗方法(如，麦考酚酯)都可能引起严重不良反应。此外，尚无足够的数据来评估妊娠期应用利妥昔单抗的安全性(目前该药已用于无法耐受环磷酰胺的非妊娠期患者)。 (参见“环磷酰胺耐药性肉芽肿性多血管炎(Wegener肉芽肿)和微型多血管炎的治疗”，关于‘吗替麦考酚酯’一节和“抗炎药和免疫抑制药在妊娠期和哺乳期风湿性疾病患者的应用”，关于‘利妥昔单抗’一节)

若在妊娠早期应用环磷酰胺，则胎儿发生骨骼及腭缺陷还有肢体及眼部畸形的风险较高。若在妊娠中期和晚期应用环磷酰胺，则胎儿的风险会低很多，但仍可发生全血细胞减少与胎儿生长受损。 (参见“抗炎药和免疫抑制药在妊娠期和哺乳期风湿性疾病患者的应用”，关于‘环磷酰胺’一节和“风湿性疾病中环磷酰胺的一般毒性”，关于‘致畸性’一节)

吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)会增加自然流产与先天畸形(如，唇裂和腭裂)的风险.因此，MMF说明书中有关于这些并发症的黑框警示，甚至一些专家认为在妊娠期应禁用MMF。 (参见“抗炎药和免疫抑制药在妊娠期和哺乳期风湿性疾病患者的应用”，关于‘吗替麦考酚酯’一节)

因此，对于有显著活动性疾病的妊娠期妇女，主要有3种治疗手段：应用更安全的免疫抑制剂；在开始基于环磷酰胺的治疗前行治疗性流产；以及应用利妥昔单抗，但该药用于妊娠期的安全性数据不足。

对于GPA和MPA，特别是轻度至中度疾病，更安全的有效免疫抑制剂包括糖皮质激素、硫唑嘌呤及环孢素(或他克莫司)；也可尝试将这些药物用于重度疾病患者。在妊娠中期或晚期，一旦胎儿器官发生完成，则可考虑的药物选择包括环磷酰胺或利妥昔单抗。

维持治疗 — 一旦环磷酰胺或利妥昔单抗治疗诱导缓解后(通常在3-6个月内)，即可让患者换为使用通常毒性较弱的其他免疫抑制药物行维持治疗，常用的药物包括硫唑嘌呤、利妥昔单抗、MMF或甲氨蝶呤；这个问题将单独详细讨论。 (参见“肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎的免疫抑制维持治疗”)

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“患者教育：肉芽肿性多血管炎(基础篇)”)

●高级篇(参见“Patient education: Vasculitis (Beyond the Basics)”)

总结与推荐

背景与风险分层

●肉芽肿性多血管炎(GPA)与显微镜下多血管炎(MPA)是两种相关的系统性血管炎，两者都与抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)有关、肾组织学特征相似(如，局灶坏死性寡免疫性肾小球肾炎)，并且结局相似。GPA与MPA的治疗包括两部分：免疫抑制初始治疗诱导缓解，以及持续不同时间的免疫抑制维持治疗以防复发；诱导缓解后的维持治疗将在别处讨论。 (参见上文‘引言’和“肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎的免疫抑制维持治疗”)

●肉芽肿性多血管炎(GPA)或显微镜下多血管炎(MPA)免疫抑制治疗的目标是诱导完全缓解，完全缓解定义为不存在活动性疾病。 (参见上文‘疾病活动度的评估’和‘完全缓解的定义’)

●我们的初始治疗方案取决于疾病的严重程度及脏器系统的受累情况，从初始治疗的角度来看，基本上可分为两组(参见上文‘初始治疗的总体方法’)：

•轻度疾病–这组患者没有“活动性”肾小球肾炎的证据，即血清肌酐水平正常且无红细胞管型或蛋白尿，并且也没有危及生命或脏器的表现，即不存在肺出血、脑血管炎、进行性神经病、眶假瘤、胃肠道出血，心包炎或心肌炎。

•中度至重度疾病–为了初始治疗的目的，将其他肉芽肿性多血管炎(GPA)或显微镜下多血管炎(MPA)患者归入这一组。这些患者可能存在危及脏器或生命的表现，包括(但不限于)明显的肺出血或肾功能迅速恶化。

治疗的选择

●根据疾病严重程度的这些分组，我们的治疗方法如下(参见上文‘初始治疗的总体方法’)：

•轻度疾病–对于轻度疾病患者，我们建议采用糖皮质激素+甲氨蝶呤的治疗方案，而非单用糖皮质激素或其他治疗(Grade 2C)。对于甲氨蝶呤治疗过程中无反应或病情仍在进展的患者，应给予环磷酰胺或利妥昔单抗治疗。 (参见上文‘甲氨蝶呤用于轻度疾病患者’)

•中度至重度疾病–对于中度至重度疾病患者，我们推荐采用糖皮质激素联合环磷酰胺(口服或静脉给药)或联合利妥昔单抗的治疗方案，而非单用糖皮质激素或其他治疗(Grade 1A)。(参见上文‘比较环磷酰胺与利妥昔单抗的试验’)

对于中度至重度疾病且不能使用或拒绝使用环磷酰胺的患者，我们推荐采用利妥昔单抗联合糖皮质激素进行免疫抑制初始治疗，而非其他治疗(Grade 1B)。(参见上文‘使用环磷酰胺的禁忌证或拒绝使用环磷酰胺’)

此外，对于存在以下一种或以上情况的肉芽肿性多血管炎(GPA)或显微镜下多血管炎(MPA)患者，我们建议在环磷酰胺联合糖皮质激素治疗的基础上加用血浆置换(Grade 2C)：血清肌酐水平高于5.7mg/dL(500μmol/L)；需要透析；肺出血；和/或抗肾小球基底膜(GBM)抗体阳性。

●此外，我们会在诱导治疗期间进行针对机会性感染的预防治疗；建议的方案随初始免疫抑制治疗不同而不同。 (参见上文‘卡氏肺孢子菌肺炎的预防’)

●对于存在活动性肉芽肿性多血管炎(GPA)或显微镜下多血管炎(MPA)的妊娠女性，有3种主要的治疗方案：使用被认为在妊娠期更安全的免疫抑制药物(如，糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素或他克莫司)；在开始行基于环磷酰胺的治疗前进行治疗性流产；或应用利妥昔单抗，但该药用于妊娠期的安全性数据不充分。 (参见上文‘妊娠期的治疗’)

药物的给药方案

●对于肉芽肿性多血管炎(GPA)与显微镜下多血管炎(MPA)患者的免疫抑制初始治疗，目前已有两种环磷酰胺给药方案：每日口服给药，以及间歇性静脉冲击治疗。尽管两种方案都用于临床，但倾向于选择静脉给药方案。若口服给药，环磷酰胺的剂量为1.5-2mg/(kg·d)，持续治疗直到诱导出现稳定的缓解状态，通常在3-6个月内达到这种状态。若静脉给药，环磷酰胺的初始剂量为一次0.5g/m²，每2周1次，持续3-6个月。应用环磷酰胺时，应密切监测白细胞与中性粒细胞计数，并应调整药物剂量以避免出现严重的白细胞减少。基于环磷酰胺的治疗方案、环磷酰胺抵抗及其禁忌证的其他详细内容已在上文讨论；环磷酰胺治疗相关的不良反应将在别处讨论。 (参见上文‘基于环磷酰胺的治疗方案’和“风湿性疾病中环磷酰胺的一般毒性”)

●若选用基于利妥昔单抗的治疗方案，我们使用RAVE试验中所用的药物剂量，具体为一周375mg/m²，持续4周。也有一些研究者选用另一种方案，即最初给予1g利妥昔单抗，14天后再次给予1g剂量；利妥昔治疗相关的不良反应将在别处讨论。 (参见上文‘基于利妥昔单抗的治疗方案’和“应用利妥昔单抗和其他B细胞靶向疗法治疗类风湿关节炎”和“用于治疗癌症的治疗性单克隆抗体相关输液反应”，关于‘利妥昔单抗’一节)

●对于有坏死性或新月体性肾小球肾炎或更严重呼吸系统疾病的患者，我们建议采用甲泼尼龙冲击治疗并在之后给予口服泼尼松(或其等效药物)，而非不给予初始冲击治疗而直接口服泼尼松(Grade 2C)。当进行甲泼尼松冲击治疗时，其优选剂量为7-15mg/kg，最大剂量为500-1000mg/d，持续3日。对于其他患者，开始治疗时是否应给予甲泼尼龙冲击治疗尚有争议。口服糖皮质激素治疗从第1天开始，或采用甲泼尼龙冲击治疗则从第4天开始，通常给予1mg/(kg·d)(最大剂量为60-80mg/d)口服泼尼松(或其等效药物)。一般来说，初始剂量持续2-4周。若此时病情出现显著改善，则逐渐缓慢将泼尼松减量至停药，目标是在2个月时减量至20mg/d。泼尼松治疗的总持续时间通常为6-9个月，除非需要使用该药控制持续性全身症状；糖皮质激素的副作用将在别处讨论。 (参见上文‘糖皮质激素给药方案’和“全身性应用糖皮质激素的主要副作用”)

●若应用血浆置换，我们通常给予7次置换治疗、持续2周(每次60mL/kg)。对于没有出血或没有近期肾活检的患者，白蛋白是首选的置换液。对于有出血风险或近期行肾活检的患者，我们建议在置换治疗的末尾时用1-2L的新鲜冰冻血浆来代替白蛋白作为置换液，以逆转血浆置换导致的凝血因子消耗。对于活动性出血患者，应该只使用新鲜冰冻血浆作为置换液。

致谢 — UpToDate感谢对这一专题的早期版本做出贡献的Dr. John Stone。