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引言 — 在急性或慢性肝脏疾病中，肝肾综合征是导致急性肾损伤的众多可能原因之一。受累患者通常存在肝硬化所致的门静脉高压症、重度酒精性肝炎或(较少见情况下存在)转移性肿瘤，但也可有任何原因引起的暴发性肝功能衰竭[1-3]。肝肾综合征代表的是日益严重的肝损伤诱发的肾灌注一系列减少的终末期。肝肾综合征是一种排除性诊断，且预后不良。

本专题将详细总结肝肾综合征。暴发性肝功能衰竭的并发症和肝硬化的并发症的综述参见其他专题。 (参见“成人急性肝衰竭：处理与预后”和“成人肝硬化：并发症、一般治疗和预后的概述”)

发病机制 — 内脏循环的动脉血管舒张(由门静脉高压症触发)似乎在肝硬化中的血流动力学变化和肾功能下降中发挥主要作用[1-3]。推测其机制是血管舒张因子的产量或活性增加，该现象主要出现于内脏循环中，其中一氧化氮被认为是最重要的血管舒张因子[1,4,5]。

随着肝脏疾病更加严重，心输出量进行性上升且全身血管阻力进行性下降；尽管存在部分由低血压诱导激活肾素-血管紧张素和交感神经系统所致的肾血管和股血管阻力局部增加，但全身血管阻力还是会进行性下降(图 1)[1-3,6]。因此，总血管阻力的降低可归因于内脏循环中血管阻力降低[6]，也许部分受到来自内皮的一氧化氮的影响。细菌从肠道转移至肠系膜淋巴结可能在这个过程中起到重要作用[1,7,8]。进行性肝硬化中所见的血流动力学改变的综述见其他专题。 (参见“肝硬化患者腹水的发病机制”)

在此情况中的肾脏灌注下降可伴有肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)和钠排泄下降(晚期肝硬化患者常降至低于10meq/d)[9,10]，并且尽管存在严重肾脏血管收缩，也会伴有平均动脉压下降[10]。鸟氨酸加压素作为一种抗利尿激素(精氨酸加压素)类似物，是一种理想的内脏血管收缩剂，对鸟氨酸加压素的反应可间接说明这些变化中内脏血管舒张的重要性[11]。

对于晚期肝硬化患者，给予鸟氨酸加压素或其他血管加压素类似物可部分纠正很多存在的全身性和肾血流动力学异常(图 2)；这些包括平均动脉压的升高，血浆肾素活性和去甲肾上腺素浓度的降低，以及肾血流量、GFR(从18mL/min增至29mL/min)、尿钠排泄和容量的增加。

此外，在肝肾综合征的早期阶段，静脉给予交感神经阻滞剂(可乐定)能急剧降低肾交感紧张和肾血管阻力，从而可将GFR提升多达25%[12]。然而，尽管长期口服治疗能持续降低交感神经活动，但该做法似乎并不能持续获益[13]。

对建立门体分流的反应也支持了内脏血流动力学在肝肾综合征形成中的重要性。门体分流改善了有限数量的肝肾综合征患者的肾功能[14]，但其不常用于这种疾病的治疗[15]。然而，一项报告表明，这种方式所致的肝内压力的减少可能会阻止肝肾综合征的发展。该回顾性研究评估了204例应用门体分流术或硬化疗法(或其他非分流方式)治疗的静脉曲张出血患者[16]。门体分流术的腹水(15% vs 73%)和肝肾综合征(4% vs 21%)的发病率较低，而脑病发病率较高，患者总体生存率无差异。

流行病学 — 发生肝肾综合征的患者通常有肝硬化所致的门静脉高压症、重度酒精性肝炎或(较少见情况下)转移性肿瘤[1-3]。然而，任何原因引起的暴发性肝功能衰竭患者均可能发生肝肾综合征。

一项纳入229例肝硬化合并腹水的非氮质血症患者的前瞻性研究评估了肝肾综合征的发病率：1年和5年时肝肾综合征的发生率分别为18%和39%[10]。低钠血症和高血浆肾素活性的患者的发病风险最高。据推测，这些神经内分泌激活的征象反映了有效灌注下降的严重程度更高[1,6]。

肝肾综合征还常发于急性肝病患者中。例如，一项关于酒精性肝炎患者的研究显示，101例患者中有28例发生了肝肾综合征[17]。

虽然肝肾综合征可以见于大多数类型的严重肝病，但原发性胆汁性肝硬化患者相对较少发生肝肾综合征[18]。钠潴留、腹水形成和肝肾综合征均往往较少见于原发性胆汁性肝硬化患者，这可能部分归因于留存的胆汁盐的尿钠排泄作用和肾血管扩张作用。

临床表现 — 对于已明确的或临床上明显的急性或慢性肝病患者，肝肾综合征的特征如下[1-3,10,19]：

●血清肌酐水平进行性升高

●尿沉渣检查通常正常

●无蛋白尿或极轻微蛋白尿(低于500mg/d)

●极低的钠排泄率(即尿钠浓度低于10meq/L)

●少尿

然而，并非所有肝肾综合征患者均存在少尿(特别是在其病程早期)、血清肌酐水平进行性升高和尿沉渣检查结果良性。尿量可能比以前描述的更高。例如，一些研究已发现尿量可能超过400mL/d，且仅在死亡前数日内观察到尿排出量显著降低[20,21]。此外，血清肌酐水平每天可能仅增加0.1mg/dL(9μmol/L)，并有稳定或甚至略有改善的间歇期。最后，尿沉渣检查可能显示多种异常，例如因膀胱仪器和基础凝血病导致的血尿以及因高胆红素血症所致的颗粒管型。

基于肾功能降低的速度不同，有下列两种类型的肝肾综合征[1,19,22]：

●1型肝肾综合征–1型肝肾综合征是较严重的类型；被定义为，在不足2周期间血清肌酐水平至少增加1倍(反映肌酐清除率减少50%)至大于2.5mg/dL(221μmol/L)。诊断时，某些1型肝肾综合征患者的尿排出量小于400-500mL/d[19,21]。

●2型肝肾综合征–2型肝肾综合征定义为严重程度不及1型病变的肾功能损害。2型肝肾综合征患者的主要临床特征是利尿剂抵抗型腹水。

促发因素 — 肾衰竭的发生通常是隐匿的，但也可由急性的事件诱发，如细菌感染或胃肠道出血[10,19,23]。例如，自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)可触发进行性肝肾综合征，但肝肾综合征更有可能发生于已有一定程度肾功能不全的患者[24,25]。 (参见“成人自发性细菌性腹膜炎：治疗和预防”，关于‘对肾功能不全患者给予白蛋白’一节)

若1型肝肾综合征由细菌感染所致，则单独应用抗生素治疗通常并不能改善肾功能。例如，一项研究显示，单独用抗生素治疗的70例患者中有47例(67%)的肝肾综合征未获得改善[26]。因此，感染诱发的1型肝肾综合征患者应接受下文所述的其他疗法，特别是在抗生素治疗数日后肾功能仍未改善的情况下。 (参见下文‘治疗’)

虽然过快利尿常被认为是肝肾综合征的促发因素，可能是因为大多数患者一旦诊断出肝肾综合征就要使用利尿剂，但利尿剂并不会导致肝肾综合征。然而，利尿剂可导致氮质血症，特别是在无外周性水肿患者体液丢失过快的情况下。利尿剂诱发的氮质血症会随着治疗的停止和液体补充而改善。相比之下，肝肾综合征通常不可阻挡地继续恶化，甚至在停用利尿剂后亦是如此。 (参见“成人肝硬化腹水：初始治疗”，关于‘利尿剂治疗’一节)

估计肾功能的问题 — 肝肾综合征患者可能存在肾功能障碍，其严重程度显著高于血清肌酐所提示的那样。在这种情况下，由于存在肝脏疾病、肌肉质量降低以及蛋白质和肉类摄入减少，所以尿素和肌酐的产生可能会大幅减少。净效应是：血清肌酐水平似乎处于正常范围[如1-1.3mg/dL(88.4-115μmol/L)]，GFR水平范围可能从较低的20-60mL/min至大于100mL/min的明确正常值，这主要取决于肌肉质量。 (参见“肾功能的评估”，关于‘利用肌酐来估算GFR’一节)

肝肾综合征患者的血浆尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)水平不等。对于给定的GFR，BUN水平可能比预期值更低或更高。若蛋白质摄入量极低，则尿素产生减少可能导致BUN较低及BUN/肌酐比值较低。相反，如果蛋白质摄入量足够，则尿素在近端小管被动重吸收增加(由近端肾小管钠水重吸收增加所致)可导致BUN较高及BUN/肌酐比值较高。 (参见“急性肾损伤(急性肾衰竭)中肾前性疾病与急性肾小管坏死的病因与诊断”)

诊断 — 肝肾综合征的诊断基于临床标准。尚无可确立诊断的特异性检测。与急性肾小管坏死(acute tubular necrosis, ATN)相比，尚处于研究阶段的尿生物标记物[如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)]往往在肾前性氮质血症和肝肾综合征中更低，但这些疾病间有大量重叠[27-29]。此外，肝肾综合征是排除性诊断，意味着在做出肝肾综合征的诊断之前，应先排除肝病患者中急性或亚急性肾损伤的其他潜在病因。

对于肝肾综合征，已提出以下定义和诊断标准[1,19,22,30]：

●合并晚期肝衰竭和门静脉高压症的慢性或急性肝脏疾病。

●急性肾损伤的定义为48小时内血清肌酐增加0.3mg/dL(26.5μmol/L)或更多，或者定义为7日内从基线水平增加50%或更多[30]；急性肾损伤的这种定义与改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO)标准相一致(参见“急性肾损伤(急性肾衰竭)的定义”)。但一些医生可能偏好使用较旧的急性或亚急性肾损伤定义，即血清肌酐进行性增加数日至数周并超过1.5mg/dL(133μmol/L)。如上所述，由于这些患者的肌酐产生显著下降，所以血清肌酐上升与GFR降低可能极轻微。 (参见上文‘估计肾功能的问题’)

●没有引起急性肾损伤的任何其他明显原因，包括休克、当前或近期应用肾毒性药物治疗，且没有梗阻或肾实质疾病的超声证据。SBP可并发急性肾损伤，这在30%-40%的患者中可能是可逆转的。SBP可导致ATN，但SBP也是肝肾综合征主要诱因。因此，伴SBP的持续感染不应排除肝肾综合征的可能性。这意味着，仍在进行细菌感染治疗的同时可开始肝肾综合征的治疗。此外，肝肾综合征可发生于先前存在慢性肾脏病的患者中[31]。因此，存在另一个肾脏病诊断(如糖尿病肾病)并不一定排除肝肾综合征。(参见“成人自发性细菌性腹膜炎：治疗和预防”，关于‘对肾功能不全患者给予白蛋白’一节)
不仅要排除导致肾脏疾病的其他明显原因，还应符合以下标准：

•尿红细胞排泄量少于50个细胞/高倍视野(未留置导尿管时)且蛋白排泄量小于500mg/d。

•静脉给予白蛋白[1g/(kg·d)，最大剂量为100g/d]扩充血容量至少2日并停用利尿剂后，肾功能未改善。

如前文所述，诊断为肝肾综合征的患者根据急性肾损伤的速度和肾功能损害的程度，可被分为1型肝肾综合征(更严重)或2型肝肾综合征(不太严重)。若在不足2周期间血清肌酐水平至少增加1倍至大于2.5mg/dL(221μmol/L)，则为1型肝肾综合征。进展不太迅速的病变被归为2型。

鉴别诊断 — 肝肾综合征是排除性诊断，只有在排除急性或亚急性肾损伤的其他潜在原因后才能诊断为肝肾综合征[32]。例如：

●肾小球肾炎和血管炎均可发生于肝脏疾病患者，对于尿沉渣镜检有活动性发现(含有红细胞、红细胞管型和其他管型)的患者，应考虑到这两种疾病。 (参见“IgA肾病的临床表现和诊断”和“丙型肝炎病毒感染相关肾脏疾病概述”和“乙型肝炎病毒感染相关性肾脏疾病”)

肥胖伴脂肪肝是相对常见的肝硬化病因。很多这类患者都有糖尿病，并可进展为糖尿病肾病。(参见“成人非酒精性脂肪性肝病的流行病学、临床特征和诊断”)自2011年开始的一项前瞻性研究分析了在单个医疗中心的562例肝硬化合并肾功能受损的患者，结果发现肝肾综合征不及肾前性或感染相关的肾损伤常见[32]。对于这项研究中确立了诊断的463例患者，记录到了以下事件的发生率：

●感染(如脓毒症或SBP)相关的肾损伤–46%

●肾前性急性肾损伤–32%

●肝肾综合征–13%

●实质性肾病(如肾小球肾炎)–9%

在这项研究中ATN的发生率尚未确定，但较早的病例系列研究报道，在肝硬化的情况下，10%-20%的急性肾损伤患者有ATN[32]。现在ATN可能不太常见，这是由于在这些患者中避免使用肾毒性药物，如非甾体类抗炎药和氨基糖苷类药物。此外，一些专家认为，伴持续感染(主要是在不存在脓毒性休克的SBP)的部分患者可发生肝肾综合征，因为此类患者中有很大一部分(一份报告中为18%)尽管应用抗生素成功治疗了腹膜炎，仍有持续性或进行性肾损伤[22]。因此，如上文所述，SBP的存在不应排除肝肾综合征的诊断。

肝硬化和急性肾损伤患者不常进行肾活检，特别是当存在极轻微的血尿和蛋白尿时。例如，在一项病例系列研究中，65例肝硬化合并肾脏疾病的患者进行了经颈静脉肾活检，只有18例患者没有蛋白尿和血尿[33]。在这18例患者中，有10例确定了肾小球病变(如IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎或糖尿病肾病)，7例确诊为ATN。如果经颈静脉肾活检的结果可能对治疗产生影响，以及如果从这种操作中得到的利益可能超过与介入操作相关的潜在危害，那么可以考虑由一位介入放射科医师进行经颈静脉肾活检。虽然有一个常见的误解，即认为这种患者的肾脏在组织学上是正常的，但已有人报道了一种相对特殊但又轻微且可逆的肾脏病变—肾小球肾小管反流[34]。

肝肾综合征与上述其他疾病的鉴别在临床上是很重要的，因为预后有显著的差别。肾前性疾病的大部分原因和ATN通常是可逆的。相比而言，肝肾综合征(尤其是1型)预后较差，大多数患者在肾损伤发病数周内死亡，除非进行了肝移植或给予了有效治疗[10,35]。

急性肾小管坏死 — 经过一个疗程的氨基糖苷类药物治疗、给予放射性造影剂、脓毒症发作或伴血压降低的出血发作之后，肝硬化患者可能发生ATN[1]。根据病史和血清肌酐水平常快速升高(相比之下，在肝肾综合征中血清肌酐水平常逐渐升高)通常可考虑存在ATN。仍未解决的问题是，肝肾综合征中的长期肾缺血是否可在部分病例中导致ATN[1,19]。

用于区分肾前性疾病与ATN的一些传统实验室方法可能对肝病患者没有帮助。例如，ATN通常伴有钠排泄分数高于2%，且尿沉渣检查中存在颗粒管型和上皮细胞管型。此处提供两种可用于计算钠排泄分数的计算器：(计算器 1)和(计算器 2)。

然而，对于因肝脏疾病所诱发的持续性肾脏缺血而导致ATN的肝硬化患者，钠排泄分数可能仍低于1%[36]。尿液分析也可能造成误导。颗粒管型和上皮细胞管型可能见于单独的显著高胆红素血症中，并因此对ATN不具有诊断意义；尚不清楚这种情况是如何发生的。 (参见“急性肾损伤(急性肾衰竭)中肾前性疾病与急性肾小管坏死的病因与诊断”和“急性肾损伤(急性肾衰竭)时的钠、尿素和其他分子的排泄分数”)

肾前性疾病 — 肝肾综合征很难与肾前性氮质血症相区别。对于肝硬化患者，胃肠道液体丢失、出血或者应用某种利尿剂或非甾体类抗炎药进行治疗(因为肾血管扩张剂前列腺素一定程度上维持了肾灌注)可诱发肾前性疾病[1,37]。 (参见“非甾体类抗炎药：急性肾损伤(急性肾衰竭)”)

因此，要诊断为肝肾综合征，需满足的条件是在停止应用可能的肾毒性药物并尝试补液后，肾功能仍没有改善。此外，对于肝硬化患者，新的肾脏生物标记物可能在区分肾前性疾病、肝肾综合征与ATN方面已证实有帮助[27]。

治疗

治疗方法 — 肝肾综合征的理想治疗是通过以下方法来获得肝功能改善：使酒精性肝炎恢复、用有效的抗病毒疗法治疗失代偿期乙型肝炎、使急性肝衰竭恢复或进行肝脏移植[38,39]。采取酒精戒断和有效的抗乙型肝炎病毒治疗来改善肝功能的效果十分显著。 (参见下文‘改善肝功能’)

然而，若短期不可能改善肝功能，我们推荐开始内科治疗以试图逆转肝肾综合征相关的急性肾损伤。关于内科治疗的选择，我们的建议取决于这些因素：患者是否进入重症监护病房，某些药物的可用性(可用性存在国家和地区差异)，以及患者是否适合进行肝移植。

●对于病情危重的肝肾综合征患者，我们建议应用去甲肾上腺素联合白蛋白作为初始治疗。持续静脉输注去甲肾上腺素(0.5-3mg/h)，其目标是将平均动脉压升高10mmHg，并静脉单次快速给予白蛋白至少2日[1g/(kg·d)，最大剂量为100g]。静脉给予加压素也可能有效，起始剂量为0.01U/min，按需逐渐上调剂量以增加平均动脉压，如下所述。 (参见下文‘去甲肾上腺素在重症监护病房患者中的应用’)

●对于病情并不危重的肝肾综合征患者，我们的建议根据某些药物的可用性进行选择：

•若特利加压素治疗可用，我们建议初始治疗使用特利加压素联合白蛋白。静脉单次快速给予特利加压素(1-2mg，每4-6小时1次)，并静脉单次快速给予白蛋白2日[1g/(kg·d)，最大剂量为100g]，之后给予25-50g/d白蛋白直到停止特利加压素治疗。 (参见下文‘当特利加压素可用时，给予特利加压素加白蛋白’)

•若特利加压素治疗不可用(主要是美国)，我们建议初始治疗联合使用米多君、奥曲肽和白蛋白。口服给予米多君(起始剂量为7.5mg，每8小时增加1次剂量，最大至15mg，口服，一日3次)，奥曲肽可持续静脉输注(50μg/h)或皮下给药(100-200μg，一日3次)，白蛋白连用2日，静脉单次快速给药[1g/(kg·d)，最大剂量为100g]，之后给予25-50g/d白蛋白直到停用米多君和奥曲肽。 (参见下文‘当特利加压素不可用时，给予米多君、奥曲肽和白蛋白’)

●对于以上内科治疗方案无效且被认为身体状况良好至足以进行经颈静脉肝内门体静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)的特定患者，TIPS有时可获得成功。然而，此操作伴有多种并发症，并且因为需要使用静脉造影剂，可能会导致急性肾损伤。因此，对于大多数病例，尤其是尽管经过内科治疗但血清肌酐水平仍高于1.5mg/dL的患者，一些专家倾向于将透析作为第一选择(持续性肾脏替代治疗)。 (参见下文‘颈静脉肝内门体分流术’)

●若患者对上述治疗无反应、发生了肾功能严重受损，且这些患者要么适合肝移植、要么存在可逆性肝损伤并预计可存活，则我们推荐透析作为肝移植或肝功能恢复的过渡。 (参见下文‘透析’)

对肝肾综合征患者行内科治疗或TIPS的目标是逆转急性肾损伤。此外，当患者应用去甲肾上腺素、特利加压素，或者米多君加奥曲肽进行治疗时，近期目标是将平均动脉压升高大约10-15mmHg。一项关于来自21项研究的501例肝肾综合征患者的系统评价表明，这些血管收缩药所致的平均动脉压升高的程度与血清肌酐下降幅度显著相关[40]。例如，平均动脉压增加9mmHg预示着血清肌酐下降1mg/dL(88.4μmol/L)。作者还预测，对于大多数1型肝肾综合征患者，为了获得缓解需将平均动脉压增加9-13mmHg。

对于使用去甲肾上腺素、特利加压素或奥曲肽进行治疗的患者，我们给予总共2周的治疗。然而，若在2周治疗后患者的肾功能有部分改善但未完全改善，我们和其他医生偶尔也会治疗更长的时间(长达1个月或更长时间)。对于治疗有效的患者，我们偶尔会使用米多君进行无限期治疗(或直到肝移植时或肝损伤消退时)以维持较高的平均动脉压。许多从1型肝肾综合征中恢复的患者仍持续存在难治性腹水，米多君可能对这类患者有效[41]。相反，若在2周后患者的肾功能无改善，则这些药物治疗可被认为是无效的。

下面章节将总结已在肝肾综合征治疗中进行了评估的不同疗法。有关肝硬化患者腹水治疗的问题(如液体和钠的摄入、利尿治疗)将单独讨论。 (参见“成人肝硬化腹水：初始治疗”和“肝硬化成人的腹水：利尿剂抵抗性腹水”和‘促发因素’)

改善肝功能 — 逆转肾衰竭的最大希望是，因原发性疾病部分缓解或肝移植成功而获得的肝功能改善[42-45]。对于通过戒酒治疗酒精性肝病(尤其是重度酒精性肝炎)的患者或使用抗病毒疗法治疗乙型肝炎病毒感染所致失代偿期肝硬化的患者，基础肝病的改善最明显[46,47]。

一项单中心研究为期10年，评估了62例接受肝移植的1型肝肾综合征患者的病情消退情况，移植前血清肌酐平均水平为3.4mg/dL(300μmol/L)[45]。在这62例患者中，有47例(76%)患者出现了肝肾综合征消退；肝肾综合征消退定义为血清肌酐<1.5mg/dL(133μmol/L)且没有透析需求。剩余患者要么死亡，要么需要长期透析。肝移植前的平均透析持续时间是消退的唯一重要预测指标(出现消退的患者为10日 vs 未消退的患者为25日)。

去甲肾上腺素在重症监护病房患者中的应用 — 去甲肾上腺素虽然在普通内科病房中通常不可用，但在重症监护病房中可使用并已成功运用于肝肾综合征患者[48]。加压素也可在重症监护病房中使用，可能对肝肾综合征患者有效[49]。

一项meta分析纳入了4项非盲试验，共包括154例1型肝肾综合征患者[平均血清肌酐范围为2.1-3.2mg/dL(186-283μmol/L)]，该分析比较了特利加压素加白蛋白治疗与去甲肾上腺素加白蛋白治疗[50]。最终获得了以下结果，均无统计学意义：

●接受特利加压素治疗的患者有59%实现了肝肾综合征缓解[定义为血清肌酐降至1.5mg/dL(133μmol/L)以下]，去甲肾上腺素组中58%的患者缓解。

●特利加压素组的30日存活率为50%，去甲肾上腺素组为47%。

虽然特利加压素和去甲肾上腺素的疗效似乎相近，但特利加压素组的不良事件(大多数为腹痛、胸痛或心律失常)明显更多(28% vs 8%)。此外，特利加压素治疗的成本是去甲肾上腺素治疗的3倍[51]。

因此，我们建议对重症监护病房中的患者使用去甲肾上腺素而不是特利加压素或其他疗法来治疗肝肾综合征。

未被收入非重症监护病房的患者 — 未收入重症监护病房的肝肾综合征患者的最佳内科治疗方法根据特利加压素是否可用而定。

当特利加压素可用时，给予特利加压素加白蛋白 — 加压素及其类似物(鸟氨酸加压素和特利加压素)从理论上讲应会降低内脏血管舒张。例如，当鸟氨酸加压素联合白蛋白输注或联合腹腔静脉分流[以扩大有效动脉血液容量并减少血管收缩物质(如血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素)的释放]时，GFR有所增加(图 2)[11,52,53]。

在多项随机试验中，另一种加压素类似物特利加压素也已作为一种治疗肝肾综合征的药物得到评估，对于不能接受去甲肾上腺素治疗的肝肾综合征患者(通常是未被收入重症监护病房的患者)，在条件允许时，特利加压素是其优选治疗[54-60]。最佳数据来源于一项试验，该试验将49例患者随机分配至接受特利加压素(起始剂量为每24小时输注3mg，根据需要逐步调整剂量至每24小时12mg)，或接受米多君加奥曲肽治疗(米多君起始剂量为口服，一次7.5mg，一日3次，奥曲肽为皮下给药，一次100μg，一日3次，根据需要，米多君增加至一次12.5mg，一日3次，奥曲肽增加至一次200μg，一日3次)；所有患者还接受了静脉给予白蛋白治疗(第1日给予1g/kg，此后给予20-40g/d)[54]。与米多君加奥曲肽相比，特利加压素使完全缓解[定义为14日时血清肌酐降至低于1.5mg/dL(133μmol/L)]率显著提高(56% vs 5%)，这项试验由于此结果而提早终止。15%的接受特利加压素的患者以及24%的接受米多君加奥曲肽的患者发生部分缓解(血清肌酐改善幅度大于等于50%，但最终没有下降至完全缓解阈值以下的水平)。组间生存情况无差异，但6例对米多君加奥曲肽无应答的患者接受了特利加压素治疗，并且自身肾功能得以改善。两种疗法之间的治疗相关不良事件无差异。

这项研究存在若干局限。例如，与接受米多君的患者相比，接受特利加压素治疗的患者血压明显更高，并且米多君的剂量并未增加至临床实践中常用的一次15mg，一日3次。因此，结局的差异可能代表了内脏血管收缩程度和血压的差异，而无法代表药物种类引起的差异[61]。而且，这项研究进行的治疗并未达到血压增加的目标(参见上文‘治疗方法’)。因此，还需要开展一些研究，其中所选用的米多君剂量能使血压增加与特利加压素所带来的血压增加相当。

虽然这是一项小型非盲头对头比较试验，但先前的特利加压素试验针对肝肾综合征患者比较的是特利加压素与单用白蛋白、安慰剂或无治疗，而不是一种活性药物对照。纳入这些较早试验的一项meta分析表明，相比于单用白蛋白或无治疗，特利加压素治疗显著降低了死亡率(54% vs 73%)，并且特利加压素增加了实现肝肾综合征逆转的患者比例(54% vs 11%)，但特利加压素也增加了心血管不良事件的发生率(11% vs 0)[62]。

这些数据表明，相比于其他治疗，特利加压素治疗可能改善肾功能，相比于单用白蛋白或无治疗，特利加压素治疗可能降低死亡率。因此，对于未收入重症监护病房的肝肾综合征患者，我们建议特利加压素加白蛋白的联合疗法，而不是其他治疗方法。然而，特利加压素在美国不可用。若特利加压素不可用，则可联合使用米多君、奥曲肽和白蛋白来治疗未收入重症监护病房的患者。 (参见下文‘当特利加压素不可用时，给予米多君、奥曲肽和白蛋白’)

当特利加压素不可用时，给予米多君、奥曲肽和白蛋白 — 米多君(一种选择性α-1肾上腺素能受体激动剂)、奥曲肽(一种生长抑素类似物)和白蛋白的治疗可能对于肝肾综合征患者非常有效且安全。米多君是一种全身血管收缩剂，奥曲肽是一种内源性血管扩张剂释放抑制剂(会导致内脏血管收缩)；联合治疗在理论上可改善肾脏和全身血流动力学[63]。

在一项纳入13例1型肝肾综合征连续患者的非随机研究中，前8例患者使用静脉多巴胺[2-4μg/(kg·min)]，后5例患者使用口服米多君(7.5-12.5mg，一日3次)加奥曲肽(100-200μg，皮下给药，一日3次)[64]。两组患者在治疗期间均接受了每日静脉白蛋白治疗。治疗目标是将平均动脉压升高15mmHg。结果报告如下：

●在5例接受米多君和奥曲肽治疗的患者中，平均动脉压、肾血浆流量、GFR和尿量均增加。在接受多巴胺的患者中，上述参数无变化。

●接受米多君和奥曲肽治疗的5例患者中有3例存活至出院。其中，1例患者成功进行了肝移植，另外1例患者在472日时仍存活，第3例患者在停止治疗后最终死亡。在2例没有出院的患者中，1例患者在2个月后停止了治疗且成功进行了移植，而另外1例患者尽管肾功能完全恢复，但在29日时死于肺炎。研究中观察到了十分轻微的副作用，包括麻刺感、起鸡皮疙瘩和腹泻。相比而言，接受多巴胺治疗的8例患者中有7例在最初12日期间死亡。1例患者恢复了肾功能且存活至进行移植。

其他数据也证实了奥曲肽和米多君的潜在疗效和安全性。在一项回顾性研究中，60例肝肾综合征患者接受了米多君(最大剂量为15mg，一日3次)、奥曲肽(200μg，皮下给药，一日3次)和白蛋白的治疗；21例对照组患者仅应用白蛋白[21]。使用米多君和奥曲肽的治疗组死亡率显著更低(43% vs 71%)且获得肝肾综合征缓解的患者比例明显更高(40% vs 10%)。

根据我们的经验，得到有效治疗的速度似乎很重要。因此，我们倾向于以50μg/h的速度连续输注奥曲肽，而不是皮下注射。这能在一般内科病房中给予。为了迅速实现血压的上升，可连续增加米多君的剂量。我们的经验是，15mg(一日3次)可能比12.5mg(一日3次)更有效。24小时后才改变先前剂量带来的血压升高太慢，可能导致治疗失败。

与米多君联合奥曲肽的治疗相比，奥曲肽单药治疗似乎没有获益。在一项随机交叉研究中，14例肝肾综合征患者以随机顺序接受奥曲肽加白蛋白4日治疗和单用白蛋白4日的治疗[65]。两个治疗组的疗效是相同的。尚未在1型肝肾综合征患者中进行单用米多君或米多君联合白蛋白(但没有奥曲肽)的评估。

因此，对于未进入重症监护病房和无特利加压素可用的肝肾综合征患者，我们建议使用奥曲肽、米多君和白蛋白的联合治疗，而不是其他治疗。

初始内科治疗无效的患者 — 对上文列出的内科治疗均无效的患者，其治疗选择包括TIPS和透析。

颈静脉肝内门体分流术 — TIPS已被用于治疗难治性腹水。 (参见“经颈静脉肝内门体静脉分流术：适应证与禁忌证”)

在这种情况下使用TIPS时，肾功能的改善可能也有延迟[66-70]。例如，一项研究显示，基线时平均血浆肌酐浓度为1.5mg/dL(132μmol/L)，1周时无变化，到6个月时肌酐下降到0.9mg/dL(80μmol/L)[66]。另一项病例系列研究显示，GFR有增加的趋势但不显著(从基线时的65mL/min至4周时的76mL/min)[68]。

关于满足肝肾综合征标准的患者应用TIPS的信息非常少[15]。一份报告描述了16例这样的患者，其中6例有严重的肝肾综合征，定义为血清肌酐2.5mg/dL(220μmol/L)或更高，或者肌酐清除率低于20mL/min[69]。在2周内，肌酐清除率大约增加了1倍，血清肌酐成比例降低且尿钠排泄增加。在接下来的6-8周期间出现了肾功能进一步改善。只有3例患者无反应，他们均于TIPS治疗后6周内死亡。

另一项病例系列研究评估了7例肝硬化合并肝肾综合征的患者，定义为尽管扩充了血容量，仍在少于2周的时间内血清肌酐翻倍至超过2.5mg/dL(221μmol/L)或肌酐清除率降低50%至低于20mL/min[70]。TIPS置管可使GFR逐渐改善(9-27mL/min)、BUN和血清肌酐水平降低，以及大多数患者的肾素-血管紧张素和交感神经系统的活性降低，这提示全身血流动力学得到改善。进行TIPS后的平均生存期约为5个月，比此类患者的预期生存时间更长。

不幸的是，很多肝肾综合征患者病情太重以致于不能接受TIPS。一项研究设计了一个预测模型以测定择期TIPS后的生存期，结果显示，对于1型肝肾综合征的患者，至少25%的酒精性或胆汁淤积性肝病所致肝硬化的患者和至少80%的其他原因所致肝硬化的患者，预计在TIPS后90日死亡[71]。根据231例接受了择期TIPS的患者的生存结果，制定了预测模型评分系统以预测术后的生存情况。

此外，TIPS伴有多种并发症[15]：

●肝性脑病的发生率增加

●肝功能恶化(以血清胆红素上升为标志)

●该操作所致的出血并发症

●与静脉造影剂(常必须使用)相关的肾损伤风险，即使使用二氧化碳作为主要的造影剂

总体而言，这些结果表明，在某些肝肾综合征患者中，TIPS可能提供短期获益。鉴于该操作相关的风险(尤其是脑病的高发病率)，应考虑其仅作为特定患者的最后治疗手段。

透析 — 进展至肾衰竭的肝肾综合征患者可进行透析治疗，透析最常用于正等待肝移植的患者或有肝功能改善可能性的情况下。此外，在美国，透析能改善移植优先级分数。一项回顾性单中心研究发现，需要透析的患者中有30%存活至肝移植[72]。

透析生存率一般受到肝衰竭严重程度[73]和并发呼吸衰竭的限制[74]。存在急性且潜在可逆的肝损害的患者尤其可能获益于透析，因为肾功能将恢复，同时肝功能也会改善[43]。

因为肝功能失代偿与血流动力学不稳定有关，所以血液透析通常很难在肝肾综合征患者中执行。持续性肾脏替代疗法已获得了一定的成功[75]。 (参见“连续性肾脏替代疗法在急性肾损伤(急性肾衰竭)中的应用”)

其他疗法 — 一些其他药物已尝试用于治疗肝肾综合征，如米索前列醇、N-乙酰半胱氨酸和血管紧张素转化酶抑制剂。这些方法并非始终被证实有益，因此均未被推荐。在极少数患者中，使用了腹腔静脉分流术。

腹腔静脉分流术 — 腹腔静脉分流术是指把腹腔积液从腹膜引流入颈内静脉，即把腹水回输入血管腔。这种方式已被用于难治性腹水和肝肾综合征所致肾衰竭的患者[35,76-80]。在这些情况下，体液回流至心肺循环的增加可依次导致以下变化：钠滁留和血管收缩机制(如肾素-血管紧张素-醛固酮系统)的活性降低，尿钠排泄显著上升，GFR轻度升高[35,76,79]。

然而，因为腹腔静脉分流术的并发症发生率较高且缺乏证据表明其可延长患者的生存时间(肝肾功能检查结果正常或接近正常的患者可能是数年，但肝肾综合征患者则少于6周)，所以现在极少使用该方法[35,77,78,81,82]。

腹腔静脉分流术的主要问题是并发症发生率相对较高，这些并发症包括弥散性血管内凝血(由腹水中的内毒素或其他促凝物质进入血流所致)、可导致菌血症的分流术后感染、容量扩张和门静脉压力同时上升所致的静脉曲张出血，以及小肠梗阻[76,83,84]。

净效应是晚期疾病患者的围手术期死亡率可达到25%[83,84]。相比而言，对于有腹水但肾功能相对正常的患者，腹腔静脉分流术的耐受性相对良好[77,78]。此外，如果在分流插管前先进行术中腹水引流，然后补充5L的等张盐水，则可降低围手术期并发症发病率[77,84]。该方案可以最大程度减少与大量腹水灌注相关的并发症：弥散性血管内凝血和门静脉压力增加。

腹腔静脉分流术仅存的适应证是：

●特殊类型的腹水，如乳糜性腹水。

●存在难治性腹水的肝移植后患者。

●存在肝硬化和利尿剂难治性腹水、不适合进行移植或TIPS，且太过肥胖或有太多腹部手术瘢痕而不能保证安全、成功穿刺的患者。 (参见“肝硬化成人的腹水：利尿剂抵抗性腹水”)

预防 — 肝肾综合征通常发生在有全身细菌感染(如SBP)和/或严重酒精性肝炎的患者中。以下疗法可防止这些患者发生肝肾综合征：

●静脉给予白蛋白—对于存在SBP的患者，明确感染的诊断时静脉给予白蛋白(1.5g/kg)并在抗生素治疗第3日时再次给予白蛋白(1g/kg)，可以减少肾功能损害的发病率和死亡率。有关4项对照试验(共288例患者)的meta分析评估了输注白蛋白(加抗生素)对SBP患者肾功能损害和死亡率的影响[85]。白蛋白输注显著降低了肾功能损害的发病率(8% vs 31%)和死亡率(16% vs 35%)。这些数据支持将白蛋白输注用于SBP患者。 (参见“成人自发性细菌性腹膜炎：治疗和预防”，关于‘对肾功能不全患者给予白蛋白’一节)

●诺氟沙星—一项随机试验报告，对于68例腹水总蛋白小于1.5g/dL且满足以下两项标准其一的肝硬化患者，给予口服诺氟沙星(剂量为400mg/d)有显著获益：Child-Pugh评分大于9分且血清胆红素大于3mg/dL(51.3μmol/L)；血清肌酐大于1.2mg/dL(106μmol/L)或BUN大于20mg/dL或血清钠小于130meq/L[86]。诺氟沙星的显著获益如下：SBP(7% vs 61%)和肝肾综合征(28% Vs 41%)的1年发生可能性降低，3个月时(94% vs 62%)和1年时(60% vs 48%)的生存率增加。根据这些和其他结果，我们推荐在肝硬化合并腹水的特定患者中使用诺氟沙星；具体推荐将在别处讨论。 (参见“成人自发性细菌性腹膜炎：治疗和预防”，关于‘预防’一节)

●己酮可可碱—一项纳入61例肝硬化、腹水且基线肌酐清除率为41-80mL/(min·1.73m²)的患者的初步试验发现，与安慰剂相比，使用己酮可可碱(1200mg/d)6个月有明显获益[87]。然而，随后的一项meta分析表明其对肝肾综合征或死亡率无益处[88]。 (参见“酒精性肝炎：自然病程和治疗”，关于‘己酮可可碱’一节)

预后 — 总的来说，若肝衰竭患者发生肝肾综合征，则其死亡率显著增加[89]。如果不进行治疗，则大部分患者会在发生肾功能损害的数周内死亡。然而，肝肾综合征患者的结局以及肾功能的恢复高度依赖于肝衰竭的逆转情况，无论逆转是自发的、在内科治疗后发生的还是在成功肝移植后发生的[90]。

肝衰竭恢复后的肾功能恢复率尚未确定；报道的恢复率受到移植前肾功能的差异以及随时间推移患者透析适应证和肝移植资格的差异的影响。然而，有很大一部分已进展至进行透析并存活至接受肝移植的患者确实恢复了肾功能[91]。 (参见“肾功能与非肾脏实体器官移植”)

总结与推荐

●肝肾综合征是急性或慢性肝脏疾病患者出现急性肾损伤的多种可能的原因之一。受累患者通常有肝硬化所致的门静脉高压症、重度酒精性肝炎或(较少见情况下)转移性肿瘤，但也可有任何原因引起的暴发性肝功能衰竭。 (参见上文‘引言’)

●内脏循环的动脉血管舒张(由门静脉高压症触发)似乎在肝肾综合征的血流动力学变化和肾功能下降中发挥主要作用。推测其机制是血管舒张因子的产量或活性增加，主要在内脏循环中，其中一氧化氮被认为是最重要的血管舒张因子。随着肝脏疾病变得更加严重，心输出量进行性上升且全身血管阻力进行性下降；尽管存在部分由低血压诱导激活肾素-血管紧张素和交感神经系统所致的肾血管和股部血管阻力局部增加，但全身血管阻力还是会进行性下降(图 1)。 (参见上文‘发病机制’)

●发生肝肾综合征的患者通常有肝硬化所致的门静脉高压症、严重酒精性肝炎及(较少见的情况下)转移性肿瘤。然而，任何原因引起的暴发性肝功能衰竭患者都可能发生肝肾综合征。在肝硬化合并腹水的患者中，1年时和5年时的肝肾综合征发生率分别约为20%和40%。对于急性肝病患者，肝肾综合征的发生率约为25%-30%。 (参见上文‘流行病学’)

●对于已明确的或临床上明显的急性或慢性肝病患者，肝肾综合征通常有如下特征(参见上文‘临床表现’)：

•血清肌酐水平进行性升高

•尿沉渣检查结果为良性

•没有或极轻微蛋白尿(少于500mg/d)

•钠排泄率非常低(即，尿钠浓度低于10meq/L)

•少尿

●基于肾功能下降的速度不同，有下列两种类型的肝肾综合征(参见上文‘临床表现’)：

•1型肝肾综合征—1型肝肾综合征是较严重的类型；定义为，在不足2周期间血清肌酐水平至少增加1倍(反映肌酐清除率减少50%)至大于2.5mg/dL(221μmol/L)。诊断时，部分1型肝肾综合征的患者尿排出量少于400-500mL/d。

•2型肝肾综合征—2型肝肾综合征定义为严重程度不及1型病变的肾功能损害。2型肝肾综合征患者的主要临床特征是利尿剂抵抗型腹水。

●肾衰竭的发生通常是隐匿的，但也可以由急性事件诱发，如细菌感染[常为自发性细菌性腹膜炎(SBP)]或消化道出血。利尿剂不会导致肝肾综合征。 (参见上文‘促发因素’)

●肝肾综合征患者可能存在肾功能障碍，其严重程度显著高于血清肌酐所提示的那样。 (参见上文‘估计肾功能的问题’)

●肝肾综合征的诊断基于临床标准。尚无可确立诊断的特异性检测。对于肝肾综合征，已提出以下定义和诊断标准(参见上文‘诊断’)：

•合并晚期肝衰竭和门静脉高压症的慢性或急性肝脏疾病。

•急性肾损伤的定义为48小时内血清肌酐增加0.3mg/dL(26.5μmol/L)或更多，或者定义为7日内从基线水平增加50%或更多。

•没有引起急性肾损伤的任何其他明显原因，包括休克、当前或近期应用肾毒性药物治疗，且没有梗阻或肾实质疾病的超声证据。自发性细菌性腹膜炎(SBP)可并发急性肾损伤，这在30%-40%的患者中可能是可逆转的。SBP可导致急性肾小管坏死(ATN)，但SBP也是肝肾综合征的主要诱因。因此，伴SBP的持续感染不应排除肝肾综合征的可能性。这意味着，仍在进行细菌感染治疗的同时可开始肝肾综合征的治疗。此外，肝肾综合征可发生于先前已存在慢性肾脏病的患者。因此，另一个肾脏病诊断(如糖尿病肾病)的存在并不一定排除肝肾综合征。

•除了要排除导致肾脏疾病的其他明显原因外，还应符合以下标准：

尿红细胞排泄量少于50个细胞/高倍镜视野(未留置导尿管)且蛋白排泄量小于500mg/d。

静脉给予白蛋白[1g/(kg·d)，最大剂量为100g/d]扩充血容量至少2日并停用利尿剂后，肾功能未改善。

●如前文所述，根据急性肾损伤的速度和肾功能损害的程度，诊断为肝肾综合征的患者可被分为1型肝肾综合征(更严重)或2型肝肾综合征(不太严重)。若在不足2周期间血清肌酐水平至少增加1倍至大于2.5mg/dL(221μmol/L)，则为1型肝肾综合征。进展不太迅速的病变被归为2型。 (参见上文‘诊断’)

●肝肾综合征是一种排除性诊断，只有在排除急性或亚急性肾损伤的其他潜在原因后才能诊断为肝肾综合征。其他病因包括但不仅限于肾小球肾炎、肾前性疾病和急性肾小管坏死(ATN)。 (参见上文‘鉴别诊断’)

●肝肾综合征理想的治疗方法是通过以下方法来获得肝功能改善：使酒精性肝炎恢复、用有效的抗病毒疗法治疗失代偿期乙型肝炎、使急性肝衰竭恢复或进行肝脏移植。 (参见上文‘治疗方法’和‘改善肝功能’)

●然而，当在短期内不可能改善肝脏功能时，应开始内科治疗以试图逆转与肝肾综合征有关的急性肾损伤。关于内科治疗的选择，我们的建议取决于这些因素：患者是否被收治入重症监护病房；某些药物的可用性(可用性存在国家和地区差异)；以及患者是否适合进行肝移植。 (参见上文‘治疗方法’)

●对于被收治入重症监护病房的肝肾综合征患者，我们建议使用去甲肾上腺素联合白蛋白作为初始治疗，而不是其他内科治疗(Grade 2B)。持续静脉输注去甲肾上腺素(0.5-3mg/h)，其目标是将平均动脉压升高10mmHg，并静脉单次快速给予白蛋白至少2日[1g/(kg·d)，最大剂量为100g]。静脉给予加压素也可能有效，起始剂量为0.01U/min。 (参见上文‘去甲肾上腺素在重症监护病房患者中的应用’)

●对于未被收入重症监护病房的肝肾综合征患者，我们的建议根据某些药物的可用性进行选择：

•如果特利加压素可用，我们建议使用特利加压素联合白蛋白作为初始治疗，而不是使用米多君、奥曲肽和白蛋白(Grade 2C)。静脉单次快速给予特利加压素(1-2mg，每4-6小时1次)，并静脉单次快速给予白蛋白2日[1g/(kg·d)，最大剂量为100g]，然后给予25-50g/d白蛋白直到停用特利加压素。 (参见上文‘当特利加压素可用时，给予特利加压素加白蛋白’)

•若特利加压素治疗不可用(主要是美国)，我们建议初始治疗使用米多君、奥曲肽和白蛋白(Grade 2C)。米多君口服给药(7.5-15mg，口服，一日3次)，奥曲肽可持续静脉输注(50μg/h)或皮下给药(100-200μg，一日3次)，白蛋白连用2日，静脉单次快速给药[1g/(kg·d)，最大剂量为100g]，然后给予25-50g/d白蛋白直到停用米多君和奥曲肽治疗。 (参见上文‘当特利加压素不可用时，给予米多君、奥曲肽和白蛋白’)

●对于上述内科治疗方案无效、正等待肝移植且被认为状况足够良好至可以进行经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)的特定患者，TIPS有时会取得成功；但TIPS伴有许多并发症。 (参见上文‘颈静脉肝内门体分流术’)

●若患者对上述治疗无反应、发生了肾功能严重受损、不适合进行TIPS，且这些患者要么适合肝移植、要么存在可逆性肝损伤并预计可存活，则我们推荐透析作为肝移植或肝功能恢复的过渡(Grade 1B)。血液透析通常很难在肝肾综合征患者中执行，且生存率常常受到肝衰竭严重程度以及并发呼吸衰竭的限制。 (参见上文‘透析’)

●肝肾综合征患者进行内科治疗或经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)的目标是逆转急性肾损伤。此外，当患者应用去甲肾上腺素、特利加压素，或者米多君加奥曲肽进行治疗时，即刻的治疗目标是将平均动脉压升高大约10-15mmHg。 (参见上文‘治疗方法’)

●对于应用去甲肾上腺素、特利加压素或奥曲肽治疗的患者，我们通常给予总共2周的治疗。然而，若2周的治疗后肾功能有部分但非完全改善，则我们和其他医生偶尔也会延长治疗时间(长达1个月或更久)。对于治疗有效的患者，我们偶尔会使用米多君进行无限期治疗(或直到肝移植时或肝损伤消退时)以维持较高的平均动脉压。相反，如果2周后患者的肾功能没有得到改善，则这些药物治疗可被视为无效。 (参见上文‘治疗方法’)

●以下疗法可能会防止这些患者发生肝肾综合征(参见上文‘预防’)：

•对于存在自发性细菌性腹膜炎(SBP)的患者，我们推荐在确立感染的诊断时静脉给予白蛋白(1.5g/kg)，并在抗生素治疗的第3日再次给予白蛋白(1g/kg)(Grade 1B)。 (参见“成人自发性细菌性腹膜炎：治疗和预防”)

•在肝硬化合并腹水的特定患者中，我们推荐进行长期诺氟沙星治疗(400mg/d)(Grade 1B)。有关哪些患者应接受长期诺氟沙星治疗的讨论以及该级别(1B)推荐的证据参见其他专题。 (参见“成人自发性细菌性腹膜炎：治疗和预防”)

●如果不进行治疗，则大部分肝肾综合征患者会在发生肾功能损害的数周内死亡。肝肾综合征患者的结局以及肾功能的恢复显著依赖于肝衰竭的逆转，无论逆转是自发的、在内科治疗后发生的还是在成功肝移植后发生的。 (参见上文‘预后’)