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引言 — 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose 6-phosphate dehydrogenase, G6PD)缺乏症是一种X染色体连锁疾病，是人类中最常见的红细胞酶缺陷性疾病，在世界范围内大约累及4亿人[1-3]。人们观察到一些非洲裔美国士兵在使用抗疟药伯氨喹后发生了急性溶血性贫血及血红蛋白尿，因此首次认识到该酶对红细胞完整性的重要性。随后人们发现，使用伯氨喹后发生急性溶血性贫血的个体的红细胞中缺乏G6PD活性，而G6PD是维持还原型谷胱甘肽(glutathione, GSH)水平充足的众多酶之一[4]。 (参见“葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的遗传学和病理生理学”)

本文将讨论G6PD缺乏症的临床表现。G6PD缺乏症的遗传学、病理生理学、诊断以及治疗将单独讨论。 (参见“葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的遗传学和病理生理学”)

概述

临床表现 — 各种G6PD疾病的临床表现涵盖一系列溶血性综合征。本文将总结以下4种有症状的G6PD缺乏症：

●急性溶血性贫血

●蚕豆病

●先天性非球形红细胞溶血性贫血

●新生儿高胆红素血症

G6PD缺乏症在携带变异基因且该变异基因可引起足以导致症状出现的酶缺乏的男性中表达。杂合子型女性中，平均红细胞酶活性可能正常、中度降低或严重缺乏，这取决于莱昂化现象的程度和异常G6PD类型的表达程度[5]。杂合子型女性的G6PD活性为正常水平的50%，因为莱昂化现象使每个细胞中有1条X染色体失活，因此50%的红细胞正常，另外50%缺乏G6PD。和男性中的酶缺乏性红细胞一样，这些酶缺乏性红细胞易于发生溶血。

各种G6PD疾病 — 世界卫生组织(World Health Organization, WHO)根据酶缺乏程度和溶血严重性对不同G6PD疾病进行了分类[6]。Ⅳ类和Ⅴ类并无临床意义。 (参见“葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的遗传学和病理生理学”)

●Ⅰ类存在严重酶缺乏，酶活力不到正常值的10%，以及存在慢性非球形红细胞溶血性贫血。

●Ⅱ类也存在严重酶缺乏，如地中海型G6PD缺乏症，但通常仅间歇性发生由感染、药物或化学制品诱发的急性溶血。

●Ⅲ类有中度酶缺乏，活力为正常水平的10%-60%，如G6PD A-，通常间歇性发作由感染、药物或化学制品诱发的急性溶血。

●Ⅳ类无酶缺乏也无溶血。

●Ⅴ类的酶活性升高。

急性溶血性贫血 — 最常见的G6PD疾病为G6PD A-和地中海型G6PD缺乏症，几乎所有存在这两种疾病的个体都在稳定期无症状。他们不存在贫血、红细胞破坏增加的证据，也不存在血细胞形态学改变，但同位素技术发现红细胞的生存期略微缩短[7,8]。然而，某些药物或化学药品(表 1)以及特定感染可能诱发酶缺乏性红细胞突然破坏，极少情况下代谢异常也可能诱发破坏，如糖尿病酮症酸中毒。

临床病程 — 举一个例子，G6PD A-型个体应用伯氨喹后发生急性溶血[9]。用药后2-4日会突发黄疸、面色苍白和尿呈深色，伴或不伴腹痛或背痛，以及血红蛋白浓度突然下降3-4g/dL，在此期间外周血涂片中可见红细胞碎片、小球形红细胞以及偏心红细胞(eccentrocytes)或咬痕红细胞(图片 1)。特殊染色可见赫恩滋小体，其为通常黏附于红细胞膜的变性珠蛋白链聚集形成。血管内和血管外都存在溶血。 (参见“不稳定血红蛋白变异体”，关于‘Heinz小体形成’一节)

贫血会适度刺激红细胞生成，其特征为网织红细胞增加，在开始溶血5日内变得明显且在7-10日达到峰值。即使持续用药，急性溶血过程也会在大约一周后结束，贫血最终逆转。

自发性恢复过程是，新生的G6PD活性充足的红细胞替代了较老的酶活性不足红细胞，从而抵挡氧化损伤。例如，G6PD A-型中，网织红细胞的酶活性正常，但此后迅速下降，半衰期为13日，而正常G6PD酶活性的半衰期约为62日[10,11]。虽然持续用药会使熟化的G6PD缺乏性红细胞持续丢失，但伴随的红细胞生成性骨髓反应会对其进行代偿，因为产生了新的G6PD活性充分的红细胞。

与G6PD A-型不同，地中海型G6PD缺乏症更加不稳定，酶活性半衰期仅为数小时[10]。因此急性溶血更加严重，这是因为循环中有更多红细胞容易受损，即，尽管网状细胞增多，但G6PD活性充足的细胞较少。此外，停用药物后很久溶血才会停止[12,13]。

药物和化学制品 — 伯氨喹、氨苯砜以及多种其他药物可促进G6PD缺乏个体发生溶血(表 1)。虽然某些个体的溶血可能较轻且为自限性，但其他个体的溶血可能较严重甚至威胁生命[14]。这些药物的共同特征为，与血红蛋白和氧发生相互作用，从而导致细胞内形成H₂O₂和其他氧化自由基。随着这些氧化剂在谷胱甘肽水平较低的酶缺乏细胞中蓄积，血红蛋白和其他蛋白质被氧化，从而导致蛋白功能丧失及红细胞死亡。 (参见“葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的遗传学和病理生理学”，关于‘G6PD缺乏症的病理生理学’一节)

已发现某些药物和化学制品对所有G6PD缺乏症个体都有害(表 1)[15-18]。然而，很多最初被认为由药物导致的溶血实际上是药物所治疗的感染引起的。其中一种药物为阿司匹林。其他药物可能使G6PD缺乏性红细胞的寿命轻度缩短，一些药品清单将其列为对所有患者都不安全，而其他清单将其列为，Ⅱ类及Ⅲ类G6PD缺乏症患者应用常规治疗剂量是安全的。例如磺胺甲噁唑，其为常用的复方磺胺甲噁唑的一种成分[17,19,20]。

常导致G6PD缺乏个体发生溶血的化学制品包括萘(樟脑球)、苯胺染料以及用于染发和纹身的指甲花成分[21]。

安全和不安全药品清单 — www.g6pd.org和www.g6pddeficiency.org，这两个网站会定期更新对G6PD缺乏症患者安全或不安全的药物以及其他食品和物质清单[22]。有需要的患者和医生应查阅这些清单，但其中很多信息(安全 vs 不安全)为个案报道且通常相互矛盾[17]。

如果医生正考虑对G6PD缺乏症高风险个体使用“不安全药物”，如氨苯砜、拉布立酶，我们推荐在给药前筛查G6PD缺乏症。然而，考虑使用“常规安全药物”时，我们不会常规筛查G6PD缺乏症。 (参见“葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的遗传学和病理生理学”)

感染 — 感染可能是诱发G6PD缺乏症个体发生溶血的最常见因素[23,24]。例如，在一项研究中，大约20%存在肺炎的G6PD缺乏症个体发生了血红蛋白浓度突然下降[23]。溶血程度通常较轻。然而，偶有大量血管内溶血导致血红蛋白尿性急性肾衰竭的报道[25,26]。

现已证实涉及多种感染因子，包括沙门氏菌[27-29]、大肠杆菌[23]、乙型溶血性链球菌[30]、立克次体[25]以及病毒性肝炎[26,31]。存在病毒性肝炎时，溶血导致胆红素负荷增加，以及肝脏受损后不能正常处理胆红素，会导致血清胆红素显著升高。

尚不明确感染期间导致G6PD缺乏红细胞破坏加速的因素。已有人提出一种可能的解释，红细胞被吞噬性巨噬细胞生成的氧化剂破坏，该机制与药物诱导性溶血的机制相似[32]。 (参见“Hemolytic anemia due to drugs and toxins”, section on ‘Drug-induced oxidative hemolysis’)

糖尿病酮症酸中毒 — 糖尿病酮症酸中毒似乎可诱发G6PD缺乏性红细胞的破坏[23,33]，但一项研究发现地中海型G6PD缺乏症患者并无此相关性[34]。酸中毒和高血糖症均为潜在诱发因素[35]，纠正这些异常可使溶血过程逆转。在某些糖尿病患者中，隐匿性感染可能是诱发急性溶血和酮症酸中毒的常见原因。

食物：蚕豆和苦瓜 — 蚕豆病最常由摄入新鲜蚕豆引起。因此，地中海地区蚕豆病的季节性发病率峰值(4月和5月)与蚕豆收割时间一致[36]。同样地，摄入一种流行的中国小吃炸蚕豆后也会发生严重溶血。报道称，母亲进食蚕豆后接受母乳喂养的婴儿也会发生蚕豆病。目前认为进食苦瓜后也具有发生蚕豆病的风险。

蚕豆病最常发生于儿童中，主要为男性，年龄1-5岁。摄入蚕豆后5-24小时内开始出现临床表现，通常为急性血管内溶血的症状[37]。头痛、恶心、背痛、寒战及发热后会出现血红蛋白尿和黄疸。血红蛋白浓度会急性下降，通常较严重，如果不进行输血可能会致命。

发生蚕豆病的个体几乎都是G6PD缺乏患者[38]。然而，与其他可诱发溶血的药物或物质不同，仅少数G6PD缺乏个体对蚕豆敏感。此外，同一个体在不同时间对蚕豆的反应可能并不一致[36]。因此人们推测一些其他遗传因素可能发挥了一定作用，可能与肝脏对蚕豆内潜在氧化成分的代谢有关[36,39,40]。

目前认为蚕豆的毒性成分为两种嘧啶苷元(pyrimidine aglycone)，即蚕豆嘧啶和异尿咪[41-43]。这两种物质使G6PD缺乏细胞已经有所降低的谷胱甘肽生成能力遭受迅速打击，还可能对红细胞功能产生直接影响。体外研究显示，蚕豆嘧啶会降低过氧化氢酶的活性；与谷胱甘肽途径一样，该酶可促进过氧化氢清除，以及需要还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)以维持正常活性[43]。

蚕豆病中最常见的G6PD疾病类型为地中海型G6PD缺乏症。因此，蚕豆病最常见于意大利、希腊、北非和中东人[15]，也见于亚洲人。存在G6PD缺乏症的非洲人及非洲裔美国人很少发生蚕豆病，但有G6PD A-非洲人类型发生蚕豆病的罕见病例[44]。

先天性非球形红细胞溶血性贫血 — Ⅰ类G6PD疾病患者存在严重的G6PD缺乏，以至于未发生感染或未使用药物时也会发生终身溶血[45-49]。此类患者被归类为先天性非球形红细胞溶血性贫血。

此类G6PD疾病的体外酶活性较低和/或分子非常不稳定，其中大多数的葡萄糖-6-磷酸或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate, NADP)结合位点存在基因突变(图 1)[15]。这些位点对G6PD的功能很重要，可使葡萄糖-6-磷酸氧化以及将NADP还原为NADPH(图 2)。有人推测，G6PD功能缺陷如此严重，因此红细胞甚至连循环中的正常氧化应激都不能耐受[15]。 (参见“高铁血红蛋白血症的遗传学和发病机制”，关于‘高铁血红蛋白’一节)

通常在新生儿期首次发现贫血和黄疸，高胆红素血症通常非常严重以至于需要换血疗法。 (参见“胆红素代谢”，关于‘胆红素的毒性’一节)

婴儿期后，溶血表现常较轻微且不定。大多数患者存在轻度至中度贫血，血红蛋白为8-10g/dL，网织红细胞计数为10%-15%。较少见面色苍白，间断出现巩膜黄疸，脾肿大较罕见，脾切除术通常几乎没有获益[45,50]。接触可能具有氧化作用的药物或化学制品或摄入蚕豆后，溶血会加重[49]。一些氧化作用相对较轻的药物对Ⅱ类和Ⅲ类G6PD疾病患者是安全的，但对于Ⅰ类患者可能加重溶血。

贫血通常较轻微反映了红细胞生成增加对溶血的代偿能力。因此与其他慢性溶血性贫血一样，细小病毒诱发性再生障碍性危象或感染，引起红细胞生成能力下降，可能导致贫血加重。这种危象可能是导致首次进行血液学检查，以及确定G6PD缺乏症诊断的事件。 (参见“人细小病毒B19感染的临床表现和发病机制”)

中性粒细胞功能障碍 — 严重G6PD缺乏患者中的一种罕见相关异常为G6PD缺乏引起的中性粒细胞功能障碍[51]。这种缺陷会导致中性粒细胞的杀菌活性受损，以及反复感染过氧化氢酶阳性菌。 (参见“Myeloperoxidase deficiency and other enzymatic WBC defects causing immunodeficiency”, section on ‘Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency’)

新生儿高胆红素血症 — G6PD缺乏所致新生儿黄疸的临床表现，与Rh(D)血型不合所致胎儿和新生儿溶血性疾病(hemolytic disease of the fetus and newborn, HDFN)中的新生儿黄疸不同，之间的区别主要表现在2个方面：

●出生时很少出现G6PD缺乏相关性新生儿黄疸；临床发生率峰值出现在出生后2-3日[52]。

●黄疸比贫血多见，且贫血很少为重度。黄疸的严重程度差异很大，轻则呈亚临床状态，重则表现为不经治疗可进展为核黄疸[53]。

一项针对队列研究的meta分析纳入了21,585例新生儿，其中877例存在高胆红素血症，阐明了G6PD缺乏相关的新生儿高胆红素血症的相对风险[54]。G6PD缺乏症新生儿中高胆红素血症的相对危险度为3.92(95%CI 2.13-7.20)。美国核黄疸登记处1992-2004年的数据显示，30%以上的核黄疸病例与G6PD缺乏有关，而该meta分析并未纳入这些数据[53]。因此，很多存在高胆红素血症的新生儿都要常规检查G6PD缺乏症；例如总胆红素≥18mg/dL，地中海、尼日利亚或东亚血统。 (参见“Evaluation of unconjugated hyperbilirubinemia in term and late preterm infants”, section on ‘Additional evaluation’)

还有人提出，是否应将G6PD缺乏症检查纳入全球新生儿筛查项目中去[55]。然而，目前尚未广泛开展该筛查。 (参见“新生儿筛查”)

虽然罕见的Ⅰ类疾病新生儿的风险最高，但大多数G6PD缺乏所致高胆红素血症婴儿的疾病类型都更常见，其来自地中海地区或亚洲[56-59]。例如，一项病例系列研究纳入了43例意大利患者，其中39例为地中海型G6PD缺乏症，1例为G6PD A-型，3例为其他类型[56]。在中国的患儿中，大多数病例为G6PD Canton型[58]。

虽然非洲裔美国人和非洲人都为G6PD A-型，但非洲裔美国人[60]发生新生儿高胆红素血症的风险比非洲人和牙买加黑人婴儿低[61,62]。对于非洲人和牙买加黑人婴儿，未治疗高胆红素血症通常会导致核黄疸及严重神经系统损伤甚至死亡[61,63]。 (参见“胆红素代谢”，关于‘胆红素的毒性’一节)

目前认为，相同G6PD类型发生高胆红素血症的风险存在差异，与当地风俗习惯以及氧化剂暴露差异有关。在美国，人们担心医疗保健服务改变导致新生儿较早出院，可能使发生高胆红素血症的风险升高。一篇报道称，4例G6PD缺乏症新生儿(3例为非洲裔美国人、1例为秘鲁和中国混血儿)在较早出院后发生了核黄疸，其均遵守了美国儿科学会和美国妇产科医师学会提出的新生儿早期出院指南[64]。

尚不明确G6PD缺乏婴儿发生新生儿高胆红素血症的原因。已有人推测，红细胞破裂加速所致胆红素生成增加以及肝脏尚不成熟，这两方面的联合作用可能为其原因[61,65,66]。虽然通常并未发现有明确的外部氧化剂导致红细胞损伤，但间接证据表明局部环境变化很重要。 (参见“新生儿非结合性高胆红素血症的发病机制和病因”)

例如：

●澳大利亚的希腊移民所生的G6PD缺乏症婴儿，其新生儿高胆红素血症的发生率比希腊的G6PD缺乏症婴儿低[67,68]。

●传统中医学应用的中草药以及穿着沾染有萘成分的衣物，可能为促进因素。

●母亲在妊娠晚期接触氧化性药物或化学制品也是诱发因素[69,70]。

然而，大多数新生儿高胆红素血症病例都是在没有明确接触外部氧化剂时发生的。此外，通常没有证据表明发生高胆红素血症的新生儿中红细胞破裂较G6PD缺乏新生儿多[71,72]。这些观察结果提示，肝脏的胆红素清除作用受损具有重要作用。地中海型G6PD缺乏症新生儿中胆红素葡萄糖醛酸苷结合作用存在部分缺陷，与Gilbert病相似，这一观察结果支持上述假说[73]。 (参见“葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的遗传学和病理生理学”，关于‘新生儿黄疸’一节)

G6PD缺乏所致新生儿黄疸的治疗与其他原因所致新生儿黄疸的推荐治疗并无区别。因此，轻度病例无需治疗，中度病例需接受光疗，重度病例需要接受换血疗法。 (参见“足月和晚期早产儿非结合胆红素血症的治疗”)

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“Patient education: Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (The Basics)”)

总结

G6PD缺乏症的诊断 — 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)催化葡萄糖-6-磷酸转化为6-磷酸葡萄糖酸。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)是该反应的辅因子，被转化为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)。G6PD缺乏症的诊断是通过观察到红细胞溶血产物不能通过葡萄糖-6-磷酸和NADP生成NADPH证实的。

酶变异 — 世界卫生组织(WHO)根据酶缺乏程度和溶血严重性，对不同葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)疾病进行了分类。3种最重要的变异型为：

●Ⅰ类疾病，G6PD酶活性不到正常值的10%，存在慢性溶血性贫血，更可能发生新生儿高胆红素血症。 (参见上文‘先天性非球形红细胞溶血性贫血’和‘新生儿高胆红素血症’)

●Ⅱ类疾病，存在严重酶缺乏，但通常仅存在感染、药物或化学制品相关的间歇性溶血。 (参见上文‘急性溶血性贫血’)

●Ⅲ类疾病，存在中度酶缺乏(约为正常值的10%-60%)，存在通常与感染、药物或化学制品有关的间歇性溶血。 (参见上文‘急性溶血性贫血’)

临床综合征 — 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症可表现为一系列不同的临床综合征。 (参见上文‘临床表现’)

诱发事件 — Ⅱ类或Ⅲ类患者仅在以下一件或多件诱发事件后发生间歇性溶血。 (参见上文‘急性溶血性贫血’)

●感染

●氧化性药物(表 1)

●化学制剂(如，樟脑球、苯胺染料、指甲花成分)

●糖尿病酮症酸中毒

●摄入蚕豆(参见上文‘食物：蚕豆和苦瓜’)

临床表现 — 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症的临床表现取决于酶缺乏的严重程度以及诱发事件：

●慢性溶血–Ⅰ类G6PD缺乏患者通常存在慢性溶血。一些氧化作用相对较轻的药物对Ⅱ类和Ⅲ类G6PD疾病患者是安全的，但对于Ⅰ类患者可能加重溶血。 (参见上文‘先天性非球形红细胞溶血性贫血’)

●急性溶血–几乎所有存在最常见G6PD疾病的个体在稳定期都没有症状，也无贫血。使用氧化性药物后2-4日会突然出现黄疸、苍白和深色小便，伴或不伴腹痛或背痛，同时血红蛋白浓度突然下降3-4g/dL。 (参见上文‘急性溶血性贫血’)

●蚕豆病–蚕豆病的症状在摄入蚕豆后5-24小时内出现，包括头痛、恶心、背痛、寒战和发热，随后出现血红蛋白尿和黄疸。血红蛋白浓度急性下降，通常较严重，如果不进行输血可能会致命。 (参见上文‘食物：蚕豆和苦瓜’)

致谢-本文作者和UpToDate感谢对这一专题的早期版本做出贡献的高妍教授（主任医师，北京大学第一医院内分泌科）