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引言 — 慢性荨麻疹(chronic urticaria, CU)或慢性自发性荨麻疹定义为，一周内大多数天数存在荨麻疹并且这种情况持续6周以上。大约40%的患者伴发血管性水肿。

CU的标准治疗主要为H1抗组胺药，有时剂量要高于常用剂量，并联合H2抗组胺药和白三烯调节剂或其他辅助药物。为控制症状严重发作，可能需要短期使用全身性糖皮质激素。本专题将讨论随着时间推移症状采用这些标准治疗得不到控制的患者的治疗。

本文将总结顽固性CU的治疗选择以及每种治疗的疗效证据。CU的标准治疗以及诊断、发病机制和预后见其他专题。 (参见“慢性荨麻疹：标准治疗与患者教育”和“慢性荨麻疹：临床表现、诊断、发病机制及自然病程”)

慢性荨麻疹的定义 — 在本专题中，术语CU是指慢性特发性荨麻疹，也称慢性自发性荨麻疹，伴或不伴间歇性血管性水肿。涉及孤立性血管性水肿的疾病、荨麻疹性血管炎以及具体的物理性CU形式(如迟发性压力性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹或寒冷性荨麻疹)，将单独讨论。 (参见“血管性水肿概述：发病机制和病因”和“荨麻疹性血管炎”和“Physical urticarias”和“寒冷性荨麻疹”)

在本专题的讨论中，术语“CU”和“慢性特发性荨麻疹”是同义词。一些研究对伴和不伴自体血清皮肤试验(autologous serum skin test, ASST)阳性或自身免疫性疾病的其他实验室指标阳性的患者进行了区分。本文仅在研究发现这两组患者间存在差异时，才会提及这一区分。CU患者ASST阳性结果的解读见其他专题。 (参见“慢性荨麻疹：临床表现、诊断、发病机制及自然病程”，关于‘自身免疫理论’一节)

概述 — 对于随着时间推移症状经标准治疗得不到控制的患者，可接受重复疗程的糖皮质激素，或延长糖皮质激素疗程(如，治疗数月)。然而，长期口服糖皮质激素有可能严重的副作用，且似乎不能诱导长期缓解或改变疾病的自然病程。因此，更可取的做法是短期口服糖皮质激素并使用能控制症状的最低有效剂量，并在患者接受数月糖皮质激素治疗前考虑其他治疗选择。 (参见“全身性应用糖皮质激素的主要副作用”)

顽固性CU的治疗选择包括：奥马珠单抗，以及几种有抗炎或免疫抑制作用的药物。目前，顽固性CU的治疗没有标准化方案，且已发表的指南仅列出了选择供参考[1-3]。因此，作者在此提供的方法根据的是临床经验，为的是提供额外的指导，但治疗必须个体化。使用某种药物的决定应根据对具体患者的风险与益处的评估、考虑到合并的医学问题和患者偏好。

当采用这些更进一步的治疗方案时，抗组胺药和对患者明确有帮助的其他标准药物通常继续使用。任何获益不明确的药物应停用，因此药物不会堆积。

术语 — 在本文的讨论中，奥马珠单抗单独考虑，其他药物被分为两组：“抗炎”药物和“免疫抑制”药物，但这两组药物之间存在很大的重叠。

●“抗炎”是指以抗炎活性为主的一类药物，其潜在毒性较低，对CU经证实的疗效较少。这里包括氨苯砜、柳氮磺吡啶和羟氯喹。

●“免疫抑制”是指有更强免疫抑制活性和更大潜在毒性以及更多疗效证据的药物。这里包括钙调磷酸酶抑制剂、西罗莫司以及吗替麦考酚酯。

治疗目标 — 顽固性CU的治疗目标是实现患者可接受水平的症状控制和生活质量提高，同时尽量减少治疗相关副作用。不同患者的偏好不同。一些患者希望完全缓解，而另一些患者宁愿尽量减少用药并接受轻度的持续性症状。另外，应牢记，虽然CU可以是一种失能性疾病，但它不会导致永久性器官损伤，并且大部分患者不论治疗与否最终症状会消退。因此，可能诱发严重不良副作用的治疗是不需要的。CU的自然病程见其他专题。 (参见“慢性荨麻疹：临床表现、诊断、发病机制及自然病程”，关于‘自然病程和预后’一节)

初始干预的选择 — 奥马珠单抗是一种抗免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)E的单克隆抗体，在2014年被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于H1抗组胺药难治性CU。然而，奥马珠单抗的高成本是所有医疗保健体系关心的问题，并且在许多情况下这会限制其使用。 (参见下文‘奥马珠单抗’)

因为到考虑本专题所讨论的治疗方式时，大多数患者已经接受了较长期的糖皮质激素治疗，所以我们的方法是根据有无激素毒性反应(如，体重明显增加、高血压、胃炎、高血糖等)来对患者进行分层(表 1)。此方法主要是基于专家意见，因为尚缺乏比较这些药物的研究，并且针对CU的指南尚未包括奥马珠单抗。

●对于没有糖皮质激素毒性反应的患者，我们首先使用奥马珠单抗或一种抗炎药物(氨苯砜、柳氮磺吡啶或羟氯喹)。奥马珠单抗对大多数患者安全有效，但其非常昂贵、给药需要定期就诊，而且似乎不会诱导持续缓解。另外，在美国，治疗通常存在初始延迟，因为需要先完成必要的行政工作。

另一方面，抗炎药物可能有长期的改变病情作用、不那么昂贵，并且给药不需要就诊(这些药物均为口服)。然而，这些药物的疗效不那么可靠、起效可能较慢以及部分患者会出现副作用(虽然是少数)。

●对于已经出现糖皮质激素毒性反应证据的患者，控制症状的需要更加紧迫，所以糖皮质激素可以减量或停用。对于这类患者，我们建议使用奥马珠单抗或一种免疫抑制剂(优于一种抗炎药物)，因为这类治疗起效更快，且疗效似乎更可靠(但尚缺乏对比研究)。

当给予本专题所讨论的抗炎药物和免疫抑制药物时，重要的是施治医生要了解潜在的不良反应并进行监测。根据所用药物以及施治医生的经验和方便程度(comfort level)，请其他科(如，皮肤科、风湿免疫科)会诊可能是恰当的。

抗炎药物 — 在CU中研究得最充分的抗炎药物是氨苯砜、柳氮磺吡啶和羟氯喹。

治疗策略 — 在加用抗炎药物前，任何对患者似乎无帮助的标准CU治疗应停用。在开始使用这些抗炎药物前，应进行基线全血细胞计数(complete blood count, CBC)和生化全套包括肝功能检查。在这些药物中进行选择时，我们考虑以下：

●在额外检测是否存在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD)缺乏后，我们最常从氨苯砜开始使用。疗效、给药方案和不良反应参见下文。 (参见下文‘氨苯砜’)

●对于有潜在贫血的患者，我们选用柳氮磺吡啶。疗效、给药方案和不良反应将在下文讨论。 (参见下文‘柳氮磺吡啶’)

●对于CU得不到控制，但生存质量只有轻度影响的患者，我们选用羟氯喹，因为该药起效慢，有更严重影响的患者可能无法耐受这个试验过程。疗效、给药方案和不良反应参见下文。 (参见下文‘羟氯喹’)

规避羟氯喹起效时间较长的策略是在开始应用羟氯喹的同时，使用氨苯砜或柳氮磺吡啶。如果患者在数周内有反应，可停用羟氯喹，因为不太可能是该药带来了改善。如果双重治疗4-6周后无明显获益，另一种药物(氨苯砜或柳氮磺吡啶)可停用，羟氯喹继续直至总共试用12周。

药物

氨苯砜 — 氨苯砜是砜类抗微生物药，通常耐受性良好、较普及且不昂贵。与柳氮磺吡啶和羟氯喹相比，作者优选氨苯砜，或者有时使用氨苯砜加羟氯喹，如上所述。 (参见上文‘治疗策略’)

在CU中，氨苯砜可能通过以下方式发挥作用：抑制前列腺素和白三烯的活性；干扰中性粒细胞溶酶体酶的释放或功能[4,5]；破坏整合素介导的中性粒细胞黏附[6]；抑制中性粒细胞的募集和活化信号[7]；以及清除氧自由基中间体[8]。传统上认为，氨苯砜对以中性粒细胞起突出作用的皮肤疾病有效[9]。部分CU病例在活检时显示富含中性粒细胞浸润，但这一组织病理学表现是否预测了CU患者对氨苯砜的反应，尚未经证实。

有关氨苯砜治疗CU的研究包括：

●一项病例系列研究纳入了11例单用抗组胺药治疗效果差的CU患者，报道称，9例患者在低剂量氨苯砜(25mg/d)治疗数周内得到了临床改善，最终得以停用西替利嗪[10]。余下的2例患者剂量增至50mg/d，结果一例完全缓解，另一例部分缓解。7例患者在停药后症状缓解持续了不同时间。在我们的实践中，我们也发现在氨苯砜治疗有效的患者中，超过50%获得了持续性缓解。

●在作者的医疗中心进行的一项随机、交叉研究的初步、尚未发表的结果显示， 22例使用氨苯砜100mg/d的CU患者中有15例改善[11]。部分患者在数日内即改善明显，而其他患者则需要数周。

在开始氨苯砜治疗之前，我们进行CBC和肝功能检查，因为我们不对贫血或肝功能异常的患者使用氨苯砜。在G6PD缺乏患者中，氨苯砜也可导致严重的溶血性贫血，所以我们在开始治疗前要检查有无G6PD缺乏。G6PD缺乏的各种诊断性试验将单独讨论。 (参见“Hemolytic anemia due to drugs and toxins”)

在成人中，我们给予的起始剂量是100mg/d。在2周时，我们检测CBC和肝功能，并每月重复一次、连续3个月，之后检测频率下降。即使在没有G6PD缺乏的患者中，血红蛋白( 1-2g/dL)或血细胞比容下降10%-20%也常见，我们不会停止治疗，除非这些指标下降超过25%。一旦有明确的临床疗效，则可减少剂量。4-6周的尝试通常足以确定疗效。疗效和不良反应参见下文。

周围神经病、有临床意义的高铁血红蛋白血症、粒细胞缺乏，以及药物过敏反应，如伴嗜酸性粒细胞增多及系统症状的药疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptom, DRESS)，是少见但严重的反应，需要立即停用氨苯砜[12,13]。 (参见“高铁血红蛋白血症的临床特点、诊断和治疗”)

柳氮磺吡啶 — 柳氮磺吡啶是一种抗炎性5-对氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)衍生物。我们对潜在贫血患者选择柳氮磺吡啶而不是氨苯砜，有时初始治疗采取柳氮磺吡啶联合羟氯喹，如上文所述。 (参见上文‘治疗策略’)

柳氮磺吡啶在CU中可能相关的作用机制包括：改变腺苷释放[14]；减少白三烯和前列腺素合成；抑制IgE介导的肥大细胞脱颗粒[15]；减弱中性粒细胞呼吸爆发[16]；以及抑制B淋巴细胞增殖和分化过程的早期事件[17]。柳氮磺吡啶在胃肠道被代谢成磺胺吡啶和5-ASA，并且大多数5-ASA在结肠内局部降解而没有太多的全身分布。因此，磺胺吡啶可能是柳氮磺吡啶在CU患者中具有治疗活性的主要原因。

柳氮磺吡啶治疗CU的随机试验尚未开展，但观察性研究表明，对于症状顽固的患者，在标准治疗中追加柳氮磺吡啶是有益的[18-22]。最大型研究是一项回顾性病历回顾研究，纳入了31例CU患者，这些患者对抗组胺药和其他治疗效果差，接受了柳氮磺吡啶作为一种追加治疗[18]。这些患者有相对顽固的疾病。在开始使用柳氮磺吡啶之前，这些患者的平均CU病程是5.5年，其中1/3的患者需要每日使用糖皮质激素，10%的患者接受了其他免疫调节剂治疗(氨苯砜、环孢素、吗替麦考酚酯)。在现有方案基础上增加柳氮磺吡啶，起始剂量为500mg/d，每周增加500mg直到2000mg/d(15例患者的剂量增加到3000mg/d)，前提是患者能耐受且实验室结果保持正常。使用这一方法，84%的患者在3个月内改善。在联合抗组胺药和柳氮磺吡啶后，到3个月和6个月时，症状消失的患者比例分别为32%和51%。柳氮磺吡啶治疗的平均持续时间为74周。在10例类固醇依赖的患者中，9例能停用糖皮质激素。一旦患者的症状得到控制，柳氮磺吡啶逐渐停用，而抗组胺药继续使用贯穿大多数患者的整个疗程并最后停用。11例患者在停用柳氮磺吡啶后保持无症状，仅需要抗组胺药治疗。5例患者(16%)治疗失败，因药物不良反应(1例)或症状无改善。在这组患者中发生了2例严重不良事件(中性粒细胞减少和白细胞减少；以及相关性不确定的横纹肌溶解)，但他们在停药之后均完全恢复。

对于成人，起始剂量可以为500mg、一日1次或一日2次，持续1周，之后逐渐增加到1g、一日2次。

总体上，大多数患者都能良好耐受柳氮磺吡啶。副作用包括恶心、头痛、轻度或一过性白细胞减少及氨基转氨酶升高。只有很少的关于粒细胞缺乏的报道。对于妊娠或可能受孕的女性，应同时补充叶酸。缺点包括：逐渐增加剂量的合理性(可能延长了到产生临床疗效的时间)，以及需要实验室监测。

实验室监测包括CBC、肝功能检查和尿液分析，在最初3个月每月一次，之后检测的频率减少。4-6周的尝试通常足以确定疗效。英国的指南推荐，监测CBC、血尿素氮、肌酐、电解质和肝功能，在最初3个月每月一次，之后每3个月一次[23]。其他指南建议，在第1个月内，每周或隔周进行血细胞计数和转氨酶检查。关于风湿性疾病患者的监测将在别处更详细地讨论。 (参见“柳氮磺吡啶治疗类风湿关节炎”，关于‘剂量和监测’一节)

羟氯喹 — 羟氯喹是一种抗炎和抗疟药物。羟氯喹的相对安全性和低成本使其成为治疗顽固性CU的一种合理药物。其主要缺点是起效相对缓慢。这个缺点可以通过羟氯喹联合氨苯砜或柳氮磺吡啶开始治疗来抵消，如上文所述。 (参见上文‘治疗策略’)

作用机制包括：抑制T淋巴细胞活化[24]，以及通过碱化巨噬细胞和其他抗原呈递细胞的细胞内液泡来破坏抗原处理和其他细胞过程[25]。

●在可获得的最好的研究中，18例CU患者接受了联合治疗(H1抗组胺药、H2抗组胺药、糖皮质激素和多塞平)，并被随机分配至羟氯喹组[5mg/(kg·d)]或无额外药物组[26]。治疗3个月后，羟氯喹组患者的生存质量显示改善。羟氯喹的耐受性良好，并且有药物使用和荨麻疹活动性减少的趋势(未达到统计学意义)。

对于成人，我们给予的起始剂量是200mg、一日2次。通常需要尝试3个月以确定疗效。羟氯喹很少引起严重副作用。最常见的不良反应与胃肠道(恶心)、皮肤(各种斑疹)和中枢神经系统(头痛)有关。

眼科问题，包括角膜沉积物(可逆)和视网膜病变(可能威胁视力)可能会出现，但CU患者每日使用的低剂量羟氯喹很少导致这些问题。眼科筛查的问题见其他专题。 (参见“抗疟药物治疗风湿性疾病”，关于‘眼部健康’一节)

成功治疗的维持 — 如果患者的症状得到控制，我们通常维持抗炎药物的有效剂量，同时逐渐减量并停用糖皮质激素。如果在抗炎药物和抗组胺药治疗下症状维持缓解数月，我们然后会逐渐开始减少用药。如果患者在使用镇静性抗组胺药或者对抗组胺药没有显著的反应，我们先逐渐减量这些药物，然后根据耐受情况在数月内减少抗炎药物。目前没有研究评估治疗的理想疗程。

奥马珠单抗 — 奥马珠单抗是一种抗IgE的单克隆抗体，已在随机试验中显示对CU有效[27-29]。奥马珠单抗在2014年被美国批准用于治疗12岁及以上、且不能被H1抗组胺药控制的CU患者[30]。

疗效 — 纳入ASST阳性和阴性患者、物理性荨麻疹患者和荨麻疹性血管炎患者的病例报告和小型病例系列研究最初提示了奥马珠单抗的疗效[31-39]。

随后的随机试验表明，奥马珠单抗对标准剂量H1抗组胺药(如，西替利嗪10mg/d)治疗无效的CU有效[27-29,40]：

●在一项随机多中心试验中，323例(12-75岁)有持续性中至重度CU症状的患者接受了安慰剂或奥马珠单抗皮下注射，一月1次，连用3个月，剂量为75mg、150mg或300mg，然后另外观察了4个月[29]。研究的主要终点是在12周结束时，平均每周瘙痒严重程度评分[范围在0-21分，最小重要差值(minimally important difference)是5]的变化。在所有的患者组中，平均瘙痒评分减少，安慰剂组、75mg组、150mg组和300mg组的评分分别减少5分、6分、8分和10分。仅150mg组和300mg组在评分的减少上有统计学意义。300mg组到1周时，有明显的临床效果。荨麻疹完全消退的受试者比例分别是10%、18%、23%和53%。在研究的活性治疗阶段后，受试者在4个月的观察期间症状逐渐复发，但没有达到研究开始时的严重程度。

●一项随后的随机试验评估了335例CU患者使用奥马珠单抗(每个月300mg)或安慰剂治疗6个月的效果；这些患者尽管采用H1抗组胺药+H2抗组胺药、H1抗组胺药+抗白三烯药或者H1抗组胺药+H2抗组胺药+抗白三烯药治疗但症状仍持续[40]。在试验开始前，患者被允许接受高达标准剂量4倍的H1抗组胺药。在奥马珠单抗组，73%和27%的受试者分别接受1-2倍和3-4倍的标准剂量H1抗组胺药。在整个研究阶段和4个月的随访期，这些药物的使用持续不变。正如上文讨论的研究，该研究的主要终点也是在12周结束时，平均每周瘙痒严重程度评分(范围在0-21分，最小重要差值是5)的变化。在300mg组，临床疗效到1周时明显。奥马珠单抗组和安慰剂组的平均瘙痒评分都降低(-8.6 vs -4.0)，但只有奥马珠单抗组的评分改变有临床意义，两组间差异有统计学意义。奥马珠单抗组和安慰剂组分别有70%和40%的受试者实现了症状的最小重要差值。在12周时，奥马珠单抗组和安慰剂组分别有34%和5%的受试者没有瘙痒和荨麻疹。正如在其他试验中一样，受试者的症状在观察期逐渐复发。

●一项较小型随机多中心试验纳入了49例持续性CU患者[28]。所有受试者都被证实存在抗甲状腺过氧化物酶的IgE自身抗体(一种尚未商业化的检测)，但这种抗体在CU发病机制中的作用(如果有的话)尚未得到证实。基于哮喘的给药方案，奥马珠单抗的给药方案根据体重和总IgE水平。主要研究终点是治疗24周后每周荨麻疹活动度评分(urticaria activity score, UAS7)的改变。与安慰剂相比，奥马珠单抗组UAS7评分自基线下降的程度显著更大(-18分 vs -8分)，对CU的完全控制率显著更高(70% vs 5%)。

给药方案 — 对于H1抗组胺药难治性CU，美国FDA批准了2种剂量：150mg或300mg，每4周1次。基于上文回顾的研究，奥马珠单抗从每4周300mg开始给药是合理的；如果疗效足够，则逐渐降至更低的剂量(如，每4周150mg)或降低注射频率(每6周1次)。学者已经提出了剂量个体化的流程[41]。

奥马珠单抗的安全性将单独讨论。 (参见“抗IgE治疗”，关于‘不良反应’一节)

评估疗效 — 当前数据表明，奥马珠单抗在大多数患者中起效迅速[41]。在作者的经验中，获益通常在第1个月显现。因此，在获得更多数据之前，我们建议以下方法：

●如果患者的起始剂量是300mg且没有明显的疗效，第2剂300mg应在2-4周时给予。如果第2剂后仍然没有效果，那么奥马珠单抗不太可能对患者有效，该药可以停用。

●如果患者的起始剂量为150mg且没有明显的疗效，第2剂300mg应在2-4周时给予。如果在第2次更高剂量给药后仍没有疗效，则患者不太可能获益于该药。

部分患者的症状可能完全缓解，如果这种情况持续2-3个月，则可减少剂量或延长2次注射的间隔时间。学者已经提出了剂量个体化的流程[41]。如果患者在每8周应用150mg的情况下，无症状持续一段时间，则可暂停治疗到超过下一个给药间期，以观察症状是否复发。

最佳的治疗持续时间尚未确定，且改变病情的长期作用还未得到证实，所以停药后患者可能复发[42]。我们建议，剂量调整应根据疾病的严重程度和CU的持续时间来个体化进行，对于很严重或长期CU患者采用更加渐进性的降级方案。据报道，对于过去接受过奥马珠单抗治疗且停药但随后CU复发的患者，奥马珠单抗再次治疗有效，这提示大多数患者不容易对该药产生抵抗性[42]。

监测 — 对于接受奥马珠单抗治疗CU的患者，不需要特定的实验室监测。

免疫抑制药物 — 对于依赖糖皮质激素且已有毒性反应的患者，免疫抑制药物可能有效。另外，对于抗炎药物或奥马珠单抗治疗后效果不充分或无效的患者，在停用这些药物后，我们使用免疫抑制治疗。 (参见上文‘初始干预的选择’)

药物 — 用于治疗CU的免疫抑制药物包括环孢素、他克莫司、西罗莫司和吗替麦考酚酯。

重要的是当应用本专题所讨论的这类药物时，施治医生要了解其潜在不良反应并给予监测。根据所使用的药物以及施治医生的经验和方便程度，请其他科(如，风湿免疫科)会诊可能是恰当的。

钙调磷酸酶抑制剂 — 钙调磷酸酶抑制剂，尤其是环孢素，已成功用于治疗CU，并且根据一些专家的经验，这类药物是治疗严重症状的首选[43]。这些药物能抑制肥大细胞和其他细胞类型中组胺、白三烯C4及其他介质的钙依赖性释放以及机体对这类介质的反应性[44]。这些药物也有抗T淋巴细胞活性[45]。环孢素也可破坏肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α活性，进而抑制中性粒细胞聚集[46]。他克莫司也有类似的治疗作用。

环孢素 — 环孢素有一些令人满意的特性，包括起效迅速(有时在数日内起效)[47-49]、疗效在一定程度上与泼尼松相当[3,50]，以及持久缓解的可能性[49,51,52]。

以下研究提供了关于不同剂量环孢素的疗效信息。早期研究报道，使用相对高剂量的环孢素[5-6mg/(kg·d)]取得了显著改善，但患者常因不良反应而停止治疗，之后荨麻疹复发[53]。轻度的不良反应常见且与剂量相关，减少剂量可消除这些不良反应。严重副作用不常见，但包括高血压和肾功能不全。 (参见“环孢素和他克莫司的药理学”)

●一项为期8周的试验纳入了20例抗组胺药难治性CU患者，直接比较了环孢素[5mg/(kg·d)]与泼尼松(20mg，一日1次)[50]。在10例接受环孢素的患者中，9例在开始治疗后5日内症状消失，剩下1例在15日内症状消失。2例患者出现头痛、震颤和恶心，这些表现在剂量降至3mg/(kg·d)后缓解。没有患者出现高血压或肾功能改变。2例患者在3个月后出现轻度复发性症状。相比之下，所有接受泼尼松的患者其症状也在数日内消失。1例患者出现了高血压，2例患者体重增加。在治疗结束后，4例经泼尼松治疗的患者立即复发。因此，环孢素似乎能诱导更长期的持久缓解。

随后的大多数研究使用了较低的剂量[如，2-4mg/(kg·d)]，以及使用了起始剂量较高，然后逐渐减量至最低有效剂量的方案[47,48,51,54-58]。这个方案可以获得长期的益处，同时尽量减少显著的副作用。

●在一项研究中，16例(9-18岁)CU患儿的症状使用较高剂量西替利嗪或羟嗪难以控制，该研究评估了使用环孢素控制症状的情况[59]。在抗组胺药的基础上增加环孢素3mg/(kg·d)，分2次给药。在2周时以及剂量增加后每4周测定环孢素水平，剂量维持在小于等于200ng/mL以避免不良反应。所有患者的荨麻疹得到了完全控制，到出现疗效的中位时间是7日。一旦症状得到控制1-3个月(根据CU已存在的时间长短)，环孢素的剂量每2-4周减少，然后停用。治疗的中位持续时间是5.5个月。患儿均无显著副作用。停止治疗后，1/3的患儿复发，且重新启用环孢素对这些患儿均有效果。

●一项病例系列研究描述了120例对大剂量抗组胺药抵抗的CU患者，给予环孢素治疗，起始剂量为3mg/(kg·d)，连用2个月[57]。如果患者在2个月后出现疗效，则在下一个月逐渐减量并停用环孢素，并随访患者的复发情况。症状和安全性指标(血压和肌酐)每2个月监测1次。患者的反应情况如下：

•17%的患者由于早期出现副作用(胃肠道不适、周围神经病或头痛)而不能耐受环孢素。

•15%的患者在使用环孢素至少1个月后无改善，被认为治疗失败。

•25%的患者疾病完全缓解，能在3个月后停用环孢素。这部分患者之后被随访，至少3年没有复发。

•27%的患者有一定程度改善，在完成3个月的环孢素治疗后能够单独依靠抗组胺药控制CU。

•17%的患者病情改善，但不能停用环孢素，需要环孢素[1-2mg/(kg·d)]的延长治疗和抗组胺药。8例患者在8-14个月后能停用环孢素，而其他12例患者继续用药5-10年，且没有出现血压升高、实验室检查异常或恶性肿瘤。这组患者为环孢素的长期安全性提供了令人安心的数据。

少数关于环孢素治疗CU的随机对照试验已发表，但这些试验纳入的受试者通常仅仅是标准剂量抗组胺药治疗失败的患者，所以这些患者疾病的严重程度可能被高估了。代表性研究如下：

●30例患者被随机分配至环孢素组[4mg/(kg·d)]或安慰剂组，治疗4周[60]。最初没有反应的患者给予开放性环孢素治疗4周。在19例接受环孢素的患者中，8例(42%)改善，而接受安慰剂的患者均无改善。另外，在17例最初没有反应的患者中，11例在额外4周的开放性治疗后出现改善。在这项研究中，不良反应常见(30例受试者中有29例出现)，最常见的是感觉异常、胃肠道症状和头痛。该研究中所有30例患者的ASST呈阳性，但其他研究并未发现ASST与环孢素反应之间的关联[61]。

●另一项随机试验评估了在西替利嗪基础上增加环孢素对99例CU患者的作用[56]。环孢素的剂量在最初28日为5mg/(kg·d)，之后逐渐减至3mg/(kg·d)。所有受试者每日接受西替利嗪治疗，并联用环孢素治疗16周、环孢素治疗8周后安慰剂治疗8周或者安慰剂治疗16周。在接受环孢素的两组中，症状评分显著改善。2例患者因高血压而停止治疗。

最佳的环孢素治疗持续时间尚不清楚。一些研究表明，疗程越长越可能诱导持久的获益[62]，但其他研究发现大多数患者在3个月内对治疗有反应[57]。血压、血尿素氮和肌酐应每月监测，并且要定期监测空腹血脂[23]。为确保剂量不过多，可随访药物的血清水平，但该药对CU的最佳治疗水平尚未明确。在我们的经验中，钙调磷酸酶抑制剂的药物水平与总体疗效的相关性较差，因此我们不追求特定的目标药物水平。长期使用环孢素可能产生的问题见其他专题。 (参见“Secondary immunodeficiency induced by biologic therapies”)

他克莫司 — 应用他克莫司治疗CU的经验有限。在一项病例系列研究中，19例严重CU患者应用低剂量他克莫司治疗[63]。2例患者因副作用而停用他克莫司。在12周时，71%的患者(12例)获得了显著疗效，其中9例能停用抗组胺药，3例能停用糖皮质激素。1例有反应的患者在无药物治疗的情况下获得了持久的缓解，且之前使用环孢素治疗失败，因此，不同钙调磷酸酶抑制剂在CU的治疗中可能有重要的差异性。使用他克莫司的监测建议与使用环孢素类似。

西罗莫司 — 一项病例报告显示，3例使用西罗莫司(雷帕霉素)的患者中2例获得疗效[64]。这些患者之前使用过多种其他治疗但都失败了，包括孟鲁司特、氨苯砜、羟氯喹、秋水仙碱、奥沙拉秦和吗替麦考酚酯。值得注意的是，西罗莫司及其相关药物依维莫司可引起孤立性血管性水肿[65-68]。

吗替麦考酚酯 — 吗替麦考酚酯是一种选择性作用于淋巴细胞的抗代谢药物，也能妨碍粘附分子的表达，继而妨碍白细胞迁移[69]。虽然与钙调磷酸酶抑制剂没有关系，但吗替麦考酚酯与其具有部分相同的特性，且报道的不良反应较少。最常见的问题是胃肠道症状和白细胞减少。 (参见“吗替麦考酚酯治疗风湿性疾病的药理学及不良反应”)

关于吗替麦考酚酯治疗CU的研究非常少：

●一项开放性病例系列研究评估了9例“严重”CU患者；严重CU定义为应用抗组胺药6周和/或超过2周的口服糖皮质激素症状无缓解。患者应用吗替麦考酚酯(1g，一日2次)治疗12周[70]。6例患者的荨麻疹评分有明显改善，到12周试验结束时，所有患者都能停用糖皮质激素，并且在停药后症状改善至少持续了6个月。

●另一项病例系列研究纳入19例患者，其中大多数患者采用其他方案治疗均失败，给予吗替麦考酚酯1-6g，每日分2次用药[71]。到开始出现疗效的时间范围是1-9周，在平均治疗14周后，60%患者的症状得到完全控制。随后逐渐停药的受试者在试验结束时，症状缓解持续了2-16周。胃肠道不良反应常见，发生在53%的受试者中。

这两项病例系列研究均未报道严重不良反应或实验室异常。如果这些发现被将来的研究证实，吗替麦考酚酯将会是替代钙调磷酸酶抑制剂的非常吸引人的选择，但还需要进一步的研究数据。

药物的选择与给药方案 — 应用环孢素、他克莫司和西罗莫司时，尝试1个月通常足以确定疗效。大部分CU患者的反应相对迅速(数日内)。吗替麦考酚酯起效较慢，并且可能需要每2-4周增加剂量来确定疗效。免疫抑制治疗的最佳持续时间未知。我们通常以完全或接近完全控制荨麻疹所需的剂量治疗3个月，之后根据患者的耐受情况在数月内逐渐减量。大多数患者能治疗6-9个月，但部分患者需要以最低有效剂量长期治疗(数年)。

以下是针对CU患者给予这些药物的一个方案。

●他克莫司–我们首选他克莫司作为初始免疫抑制剂。虽然有更多的数据支持环孢素，但我们根据个案经验观察到环孢素比他克莫司更频繁地导致棘手的副作用，所以我们首选他克莫司。我们的患者大部分是女性，环孢素可导致多毛症和牙龈增生。在开始应用钙调磷酸酶抑制剂前，需要进行基线实验室检查，包括肾功能。

我们开始应用他克莫司的剂量为1mg，一日2次，连用1周；如果1-2周内没有治疗效果，则剂量增加到2mg，一日2次。在我们的经验中，大多数患者对剂量小于等于4mg/d的他克莫司有反应。对较低剂量有部分反应或无反应的患者，可使用较高剂量；推荐监测他克莫司水平和肾功能以避免肾毒性。 (参见上文‘他克莫司’)

●环孢素–治疗CU的最佳环孢素剂量还没有确定。在获得更多明确的研究数据之前，我们建议起始剂量为3mg/kg，分2次使用。大多数患者在3个月内有反应，之后剂量可以逐渐减少，而且在许多情况下可以停药。 (参见上文‘环孢素’)

某些患者似乎对他克莫司或环孢素有更好的反应，但如果这些药物中的一种没有疗效，我们下一步通常会尝试吗替麦考酚酯。

●吗替麦考酚酯–吗替麦考酚酯的起始剂量通常为1000mg，一日2次；如果需要，2-4周后可增加500mg，一日2次，最大剂量为2000mg，一日2次。

有显著局限性的治疗 — 还有一些药物对CU的治疗可能有帮助，但每种都有其局限性，包括以下一条或多条：

●成本高，但获益证据有限(如，免疫球蛋白)

●获益证据有限(如，秋水仙碱、甲基黄嘌呤、光照疗法)

●潜在严重不良反应(如，甲氨蝶呤、环磷酰胺、抗纤维蛋白溶解药、抗凝药、雄激素)

●不方便/密集的监测要求(如，血浆置换)

糖皮质激素仍然是这些治疗的标准对比物。糖皮质激素的优点是高效和低成本，缺点是可预见的长期毒性反应和缺乏改变病情的作用。目前还需要对本章节中的治疗方法进行相互比较的研究。

免疫球蛋白 — 对于应用免疫调节剂可能优于免疫抑制剂的患者，如有恶性肿瘤史的患者，免疫球蛋白可能是合适的较早期选择。

免疫球蛋白是一种免疫调节剂，它能改变细胞粘附、免疫调节分子、补体功能、细胞因子水平、自身抗体产生和抗独特型网络[72]。它可以静脉给予[静脉用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)]或皮下给予[皮下用免疫球蛋白(subcutaneous immune globulin, SCIG)]，但是在部分CU研究中使用的剂量较高，只能静脉给予。不良反应一般可预测并可处理。与奥马珠单抗类似，应用的障碍包括成本高、需保险公司批准和不方便。 (参见“静脉用免疫球蛋白(IVIG)治疗概述”和“静脉用免疫球蛋白：不良反应”)

一项开放性试验首次报道了免疫球蛋白治疗CU成功；该试验纳入了10例患者，采用IVIG治疗5日，剂量为0.4g/(kg·d)[73]。所有患者的ASST和嗜碱性粒细胞组胺释放试验结果都呈阳性，并且许多患者使用糖皮质激素和多种其他药物治疗失败。患者在数日内获得疗效，缓解程度从轻度一过性获益到完全和持续性缓解。3例出现完全缓解的患者(1例是在第2疗程后完全缓解)在最后一疗程的IVIG治疗后至少持续3年无症状。

IVIG可以几种方式给药，最佳剂量、输注的次数和治疗计划尚不清楚[74-80]：

●报道的最低剂量为0.15g/kg，每4周给药1次(29例患者)[75]。治疗持续时间为6-51个月。26例患者改善，包括19例完全缓解。

●另一例患者应用10倍的剂量(2g/kg)，输注1次，疗效在48小时内出现并且改善持续了7个月[76]。然而，重复输注仅产生中度疗效且不持久。

●在另外2项共纳入4例患者的报道中，IVIG输注5日后，2例完全缓解，1例部分缓解，1例无效[77,78]。

●也有治疗失败的报道[79,80]。

TNF抑制剂 — 研究表明，在CU患者的皮损处和非皮损处皮肤的表皮中，TNF-α上调，但对照者没有出现这种情况[81]。TNF抑制剂，包括依那西普、阿达木单抗和英夫利西单抗，已在CU的治疗中进行了研究。关于疗效的报道有限。一例迟发性压力性荨麻疹合并银屑病患者使用依那西普(25mg，皮下注射，一周2次)治疗后病情改善，使用英夫利西单抗使改善得到维持[82]。一项病例系列研究纳入了3例CU患者和3例荨麻疹性血管炎患者，这些患者对多种其他药物治疗抵抗；研究显示所有6例患者经TNF抑制剂治疗有效，部分患者完全缓解。这项病例系列研究应用了依那西普、阿达木单抗和英夫利西单抗，部分患者使用一种药物的效果优于另一种。

TNF抑制剂有多种不良反应，包括注射部位反应或输注相关反应、感染性并发症和其他。 (参见“肿瘤坏死因子-α抑制剂：不良反应概述”)

TNF抑制剂治疗CU的最佳给药方案尚不清楚，但有学者使用了与其他皮肤疾病类似的剂量。与奥马珠单抗和IVIG一样，TNF抑制剂使用的障碍包括费用、需保险公司批准和不方便。

秋水仙碱 — 秋水仙碱可能通过抑制白三烯的产生或减少白细胞粘附和迁移来缓解CU[83,84]。然而，尚缺乏疗效证据。尽管如此，在使用推荐剂量时，秋水仙碱的安全性良好、监测需求极低并且起效一般迅速。由于秋水仙碱不再作为非专利药物可用，其成本高于其他抗炎药物。

一项随机对照试验评估了12例迟发性压力性荨麻疹患者，未发现秋水仙碱与安慰剂相比有任何作用[85]。秋水仙碱治疗慢性特发性荨麻疹有益的证据仅限于个案报道和回顾性病例系列研究[86-88]。我们使用秋水仙碱治疗CU的临床经验令人失望，因为仅少数患者似乎对治疗有反应。

雄激素 — 雄激素治疗遗传性血管性水肿有效，学者已研究其治疗慢性特发性荨麻疹和血管性水肿[89,90]。一项随机试验纳入了58例西替利嗪难治性CU患者，该试验比较了司坦唑醇(2mg，一日2次)+西替利嗪与西替利嗪+安慰剂，治疗持续12周[90]。司坦唑醇组有更好的临床疗效，有显著改善的患者比例更高(65% vs 29%)，临床评分平均减少得更多。短期不良反应被报道为“不常见”，2例患者的转氨酶一过性升高，但在不终止治疗的情况下恢复正常。该研究受到了批评，因为两个治疗组均显示荨麻疹活动性持续下降，在研究结束时未达到平台期。

雄激素的长期不良反应包括高胆固醇血症、高血压、痤疮、心境障碍和氨基转移酶升高，推荐进行监测。虽然对于许多患者来说，雄激素可能优于糖皮质激素，但这些副作用限制了其在儿童、女性和部分男性中的使用。 (参见“Hereditary angioedema: General care and long-term prophylaxis”)

甲氨蝶呤 — 甲氨蝶呤能减少炎性皮肤中的中性粒细胞聚集[91]、减少活化的白细胞粘附和其他腺苷介导的抗炎特性[92]、减少白三烯合成[93]和改变细胞因子活性[94]。不良反应可以是严重的，所以建议频繁监测。这些问题见其他专题。 (参见“Major side effects of low-dose methotrexate”)

甲氨蝶呤在CU中的疗效证据仅限于病例报告和小型病例系列研究[95-100]。一项较大型病例系列研究描述了16例患者，其中10例为CU，4例为荨麻疹性血管炎，2例为不伴荨麻疹的血管性水肿[99]。3例CU患者也存在迟发性压力性荨麻疹。在16例接受治疗的患者中，在12例中发现一定的获益，且有类固醇助减作用。所需的甲氨蝶呤剂量为每周5-25mg。治疗4周后，通常可见疗效。研究者并没有说明患者是否可以停止治疗。也有否定的研究[79]。

环磷酰胺 — 环磷酰胺通常用于多种其他药物治疗无效的患者。在自身免疫性CU中，环磷酰胺被认为是作用于浆细胞以减少自身抗体的产生[101]。疗效证据限于部分病例报告，这些报告纳入了ASST阳性且对多种其他治疗(包括环孢素)无效的患者[102-104]。一项报道显示，症状改善在初次输注后4周时开始出现，到6个月时完全缓解[102]。最后一次输注后12个月时，患者仍无症状。

环磷酰胺的使用因其费用、不方便、需要监测和严重不良反应的风险(包括迟发的继发性肿瘤和出血性膀胱炎)而受到限制。

抗纤维蛋白溶解药与抗凝药 — 目前认为，荨麻疹/血管性水肿相关的炎症途径与凝血和纤溶途径是相关联的[39,105]。作用于这些途径不同点的药物理论上可分流介质沿改变的路径发挥作用，并减少荨麻疹前因子。

抗纤维蛋白溶解药(抑肽酶和氨甲环酸)长期被用于治疗血管性水肿疾病，其在部分CU患者中的效用在20世纪70年代被首先发现[106-109]。抗凝药华法林和肝素也被研究用于CU[105,110-116]。然而，这些药物的风险通常大于潜在益处。

甲基黄嘌呤 — 甲基黄嘌呤也被考虑用于治疗CU[117,118]。一项双盲安慰剂对照研究纳入了134例CU患者，评估了茶碱与安慰剂相比作为西替利嗪的追加治疗；茶碱的使用方案是：200mg，一日2次，连用6个月，之后是200mg，一日1次，连用6个月[118]。两组在所有被评估的症状方面都有很大改善，并且茶碱组的总体荨麻疹评分改善有统计学意义。然而，瘙痒没有改善。

非药物疗法 — 在CU中有研究的非药物疗法包括光照疗法、自血疗法和血浆置换。

●光照疗法–光照疗法已在CU患者中使用[119,120]，但光照疗法更常用于治疗日光性荨麻疹和其他物理性荨麻疹。对于能承诺频繁就诊的患者或对于不能耐受全身性用药的患者，光照治疗是一个合理的选择。直接照射的皮肤改善最明显，表明局部介质和细胞是主要的靶点。肥大细胞对组胺的释放也可能减少[121]。

几种类型的光照疗法已显示出轻度的临床益处，如补骨脂素加紫外线A(psoralen plus ultraviolet A, PUVA)、窄谱紫外线B和紫外线A[120,122]。光照疗法将单独作更详细的讨论。 (参见“补骨脂素加紫外线A段(PUVA)光化学疗法”和“Physical urticarias”, section on ‘Solar urticaria’)

●自血疗法–自血疗法指胃肠外注射自体血，以使患者对自身血清中的荨麻疹前因子脱敏。关于该方法的初步报道带来了曙光[123]。在这项报道之后，一项单盲安慰剂对照试验纳入了56例患者，将其随机分配至每周皮下注射自体未经处理的全血组(第1周2.5mL，之后为5mL)，或皮下注射等渗氯化钠溶液组，共治疗8周[124]。ASST阳性患者出现了荨麻疹皮损的一定减少、抗组胺药使用的减少和生存质量改善，但差异无统计学意义。ASST阴性患者没有明显获益。另一项纳入88例患者的随机试验比较了每周注射自体全血或自体血清与注射安慰剂的效果；该试验报道，两个活性治疗组均有改善，但并不比安慰剂组的改善更大[125]。我们不使用这种治疗方法。

●血浆置换–血浆置换可移除血浆中的多种蛋白和其他物质，并可能通过若干机制之一发挥免疫调节作用[126,127]。一项研究描述了8例进行血浆置换的严重CU患者。其中2例完全缓解，2例症状改善，2例没有反应[128]。

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“Patient education: Chronic hives (The Basics)”)

总结与推荐

●当症状经较高剂量的H1抗组胺药联合其他标准疗法得不到控制时，慢性荨麻疹(CU)应被考虑为顽固性的。 (参见“慢性荨麻疹：标准治疗与患者教育”)

●需要频繁和重复疗程的口服糖皮质激素或延长使用糖皮质激素(即，一次数月)的患者，适合采用本专题介绍的其他疗法。在尝试其他药物治疗的同时，应继续使用最有效的抗组胺药联合对于该患者可能的最低剂量糖皮质激素。 (参见上文‘引言’)

●治疗严重的顽固性慢性荨麻疹(CU)没有标准化方案，治疗必须个体化。除了奥马珠单抗外，支持本专题讨论的其他疗法效果的证据质量较低，所介绍的方法主要是基于临床经验。 (参见上文‘概述’)

●奥马珠单抗是一种抗免疫球蛋白E(IgE)的单克隆抗体，对许多患者安全有效，但非常昂贵并且似乎没有长期改变病情的作用。对于顽固性慢性荨麻疹(CU)，直接比较奥马珠单抗和其他疗法的研究尚缺乏。 (参见上文‘奥马珠单抗’)

●对于尽管使用了最大剂量非镇静性H1抗组胺药联合其他标准治疗、但仍有明显症状的慢性荨麻疹(CU)患者，我们建议加用奥马珠单抗治疗，而不是其他抗炎或免疫抑制药物，但要知道，奥马珠单抗在许多情况下可能昂贵得令人难以承受(Grade 2B)。 (参见上文‘初始干预的选择’)

●如果奥马珠单抗无效或不能获得：

•对于无糖皮质激素毒性证据的患者，我们建议应用一种抗炎药物(即，氨苯砜、柳氮磺吡啶或羟氯喹)作为初始干预，而不是其他药物(Grade 2C)。我们通常在检测是否存在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏后，开始使用氨苯砜。 (参见上文‘抗炎药物’)

•对于有糖皮质激素毒性反应的体征和症状的患者，我们建议使用一种免疫抑制药物或免疫调节药物(如，环孢素、他克莫司或甲氨蝶呤)作为初始干预，而不是抗炎药物。 (Grade 2C). (参见上文‘免疫抑制药物’)

●顽固性慢性荨麻疹(CU)有多种其他的药物治疗和疗法，但每种都有一个或多个明显的局限性。 (参见上文‘有显著局限性的治疗’)