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引言 — 双相障碍的特征为躁狂发作(表 1)和轻躁狂(表 2)发作，几乎总有重性抑郁发作(表 3)[1]。尽管躁狂发作和轻躁狂发作之间存在临床差异，但在治疗方面认为两者是类似的，因此采用相同的药物治疗[2-5]。

本专题将总结成人急性躁狂和轻躁狂的药物治疗。急性双相抑郁的药物治疗和维持治疗将单独讨论。 (参见“成人双相障碍：急性抑郁症的药物治疗”和“成人双相障碍：维持治疗”)

双相障碍的定义 — 双相障碍是一种以躁狂发作(表 1)、轻躁狂发作(表 2)和重性抑郁发作(表 3)为特征的心境障碍[1]。双相障碍的亚型包括双相障碍Ⅰ型和Ⅱ型。双相障碍Ⅰ型患者会出现躁狂发作，且几乎总会出现轻躁狂发作和重性抑郁发作。双相障碍Ⅱ型的特征为至少1次轻躁狂发作、至少1次重性抑郁发作但无躁狂发作。有关双相障碍的临床特征和诊断的其他信息将单独讨论。 (参见“成人双相障碍：临床特征”和“成人双相障碍：评估和诊断”，关于‘诊断’一节)

尽管躁狂和轻躁狂发作之间存在临床差异(例如，轻躁狂不如躁狂严重)，但出于治疗目的，可认为它们类似，因此对其采用的药物治疗相同[2-5]。

躁狂发作的药物治疗取决于其严重程度。尽管没有区分重度发作和轻中度疾病的确定标准，但如果出现任何下述情况，我们都将其归类为重度发作：

●自杀意念或行为

●杀人意念或行为

●攻击行为

●精神病性特征(即妄想或幻觉)

●判断力差，导致患者或他人面临遭受伤害的迫切风险

治疗 — 尽管躁狂和轻躁狂发作之间存在临床差异(例如，轻躁狂不如躁狂严重)，但出于治疗目的，可认为它们类似，因此对其采用的药物治疗相同[2-5]。

目标 — 治疗急性躁狂和轻躁狂的目的在于缓解，即心境症状缓解或者改善至仅1-2个轻微症状持续存在的程度。如果也存在精神病性特征(妄想或幻觉)，则精神病的消失也是缓解的必要条件。存在亚综合征性躁狂症状的患者复发的风险较高[2]。

对于无法达到缓解的患者，合理的目标是有效(response)，定义为患者的安全获得稳定的保障，心境(和精神病性)症状的数量、强度和频率获得显著的改善。诸如Young躁狂评定量表(Young Mania Rating Scale)的标准化评定量表可用于量化疗效[6]，不过这并不是标准的临床实践。

一般原则 — 心境高涨综合征(即躁狂发作和轻躁狂发作)的治疗从初始的精神病史和精神状态检查开始，着重于心境发作的症状，特别是评估自杀、攻击性和对他人暴力行为的风险，以及紧张症征象[7-9]。还应评估有无需要治疗的共病(如，物质使用障碍)。评估包括一般病史、体格检查和有针对性的实验室检查，以明确心境综合征是否是一般躯体疾病的直接生理作用所致，并排除治疗禁忌证(如，肾功能异常避免应用锂盐；肝脏疾病避免应用丙戊酸盐)。关于双相障碍评估的其他信息将单独讨论。 (参见“成人双相障碍：评估和诊断”，关于‘评估’一节)

对于在药物维持治疗期间发生躁狂或轻躁狂的患者，应评估其治疗依从性，并首先通过优化药物剂量来治疗[7,10,11]。这包括在未发生副作用的情况下，确保诸如锂盐或丙戊酸盐等药物的血清浓度在治疗范围内，并且增加剂量至治疗范围内较高的血清水平。对于没有明确的治疗性血药浓度的药物(如第二代抗精神病药物)，可在目标剂量范围内增加药物剂量。

物质可能会引起或加重心境高涨综合征。因此，应该立即停用抗抑郁药，并且患者应该停止滥用药物，并减少或消除他们对酒精、咖啡和尼古丁的使用。

心境高涨综合征治疗效果的证据主要来自于对双相躁狂Ⅰ型患者的随机试验，大部分试验纳入了一些伴混合特征(即，躁狂伴抑郁症状)的患者[12,13]。尽管双相Ⅱ型障碍比双相Ⅰ型障碍更常见，但相对来说很少有专门针对轻躁狂治疗的研究[14,15]。许多随机试验或是排除了双相障碍Ⅱ型患者，或是在分析时将他们和双相障碍Ⅰ型患者归在一起。

治疗环境及监测 — 躁狂或轻躁狂患者的治疗环境取决于症状的严重程度、精神性共病(如，物质使用障碍)、心理社会功能水平和可获取的支持：

●住院治疗–为了处理患者的安全性问题以及相关症状，诸如有具体计划和意图的自杀意念、妄想或幻觉、以及判断力差(使患者和他人面临迫切风险)，可能需要住院治疗

●非全天住院治疗–病情中度的患者通常可以接受非全天住院治疗(日间治疗)，包括有风险但不会造成迫切风险的患者(如，一闪而过的自杀意念、计划不详细或没有计划，且没有意图的患者)

●门诊治疗–门诊治疗适用于病情不太紧急的患者(如，患者认为如果自己离世家人会过得更好，但没有自杀计划或意图)

双相障碍的门诊治疗中，在病程早期，心境障碍专业门诊可能优于普通(标准)精神科门诊。一项为期2年的开放性随机试验比较了从第1次、第2次或第3次入院后出院的158例双相障碍患者在心境障碍门诊治疗(配备提供药物治疗和团体心理教育的多学科团队)和标准治疗(由地方社区卫生服务中心或精神科诊所提供药物治疗)的情况[16]。接受专门治疗的患者的再入院率低于接受标准治疗的患者(36% vs 55%)。另外，接受专门治疗的患者再住院中位时间几乎是接受标准治疗再住院患者的1/2(12日 vs 22日)。

评估的频率一般从一日1次到一月1次不等，这取决于持续性症状的严重程度。住院患者需每日监测，对于有活跃的自杀观念、具体的自杀计划和意图的患者可能需要持续观察。

药物种类 — 根据随机试验，常用于治疗急性躁狂或轻躁狂的药物种类有：

●锂盐

●抗癫痫药

●抗精神病药物

●苯二氮卓类

治疗的主要药物为锂盐、抗癫痫药和抗精神病药物，并根据症状严重程度，可采用联合药物治疗(如锂盐联合抗精神病药物)或单药治疗。苯二氮卓类药物主要用作为失眠、激越状态或焦虑的辅助治疗。失眠、激越状态和焦虑的治疗将单独讨论。 (参见“失眠的治疗”和“成人急性激越或者暴力的评估和处理”和“广泛性焦虑障碍的药物治疗”)

治疗时间 — 尽管目前尚未明确临床医生应等待多久来评估一种药物方案的获益，但对1种治疗方案允许等待长达2周再对其进行获益评估是合理的[2]。然而，大部分随机试验持续3周，一般在1周内活性药物即开始表现出比安慰剂更有效。

一项随机试验在单纯躁狂患者和伴混合特征的躁狂患者中比较了奥氮平和利培酮治疗，经过评估发现，第1周获得改善是第3周获得缓解或有效(基线症状减少≥50%)的一个预测因素[17]。在第1周改善大于或等于25%的234例患者中，在第3周时有52%达到缓解、有71%达到有效。相反，对于第1周改善小于25%的40例患者，在第3周时仅5%达到缓解、25%达到有效。

治疗效果的预测因素 — 对于躁狂患者，尚未发现有哪些临床因素可一致预测对药物治疗有效。例如，一些研究显示，伴混合特征与治疗效果(response)较差相关[14,18,19]；一项随机试验发现，36例被分配至锂盐治疗组的躁狂患者中，有抑郁症状的患者(n=14)的治疗效果比单纯狂躁患者差[20,21]。然而，其他研究发现，药物治疗对单纯躁狂患者和伴混合特征的躁狂患者的治疗效果相当[22,23]。

若患者的维持治疗成功，而停止该治疗后复发，则往往以相同的药物重新开始治疗。尽管有人担心中断治疗后使用相同药物的疗效较差，但一项纳入3项前瞻性观察性研究的meta分析(共纳入212例双相障碍患者)提示事实并非如此。

重度躁狂发作 — 重度躁狂发作或混合发作的特征为自杀或杀人的观念或行为、攻击性、精神病性特征(即妄想或幻觉)，以及较差的判断力(会使患者或他人处于被伤害的紧急风险中)。重度疾病患者通常需要住院治疗。

一线药物联合使用 — 病情严重的急性躁狂患者通常需要药物联合治疗[2,7,24]。我们建议使用锂盐加用一种抗精神病药物；而丙戊酸盐加用一种抗精神病药物也是一种合理选择。我们通常用使用锂盐或丙戊酸盐与阿立哌唑、氟哌啶醇(或另一种第一代抗精神病药物)、奥氮平、喹硫平或利培酮联用。另外，我们通常避免使用辅助性齐拉西酮[25]。尚没有头对头比较试验将抗精神病药物联合锂盐或联合丙戊酸盐的疗效进行过比较。因此，锂盐和丙戊酸盐之间的选择，以及抗精神病药物的选择都是基于其他因素，包括既往药物的治疗效果、副作用谱、合并的普通躯体疾病、药物间相互作用的可能性、药物剂型(如肌内注射制剂或口腔崩解制剂)、患者偏好和费用。

锂盐或丙戊酸盐加一种抗精神病药物有效的证据包括一项纳入了20项随机试验的回顾性研究；该研究估计，锂盐或丙戊酸盐合并阿立哌唑、奥氮平、喹硫平或利培酮的有效(基线症状减少≥50%)率较单用锂盐或丙戊酸盐高20%[26]。另外，出现有效的时间显著更短。其他支持锂盐或丙戊酸盐合并一种抗精神病药物的证据如下：

●一项纳入了8项随机试验(1124例躁狂发作或混合发作患者)的meta分析中，对那些锂盐、丙戊酸盐或卡马西平单药治疗无效的患者，比较了氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平或利培酮与安慰剂作为辅助治疗的疗效[27]。结果显示，接受抗精神病药物辅助治疗的患者改善更多。

●另外两项meta分析纳入了6项随机试验(1396例躁狂发作或混合发作患者)，对那些锂盐、丙戊酸盐或卡马西平单药治疗无效的患者，比较了第二代抗精神病药物(包括奥氮平、喹硫平或利培酮)与安慰剂作为辅助治疗的疗效[13,28]。在两项研究中，抗精神病药物组比安慰剂组改善更大。另外，两组由于不良事件而退出研究的患者数相当[13]。然而，抗精神病药物辅助治疗引起了更多的体重增加、嗜睡和锥体外系症状。

●后来的一项随机试验纳入了377例患者，比较了在锂盐或丙戊酸盐的基础上加用阿立哌唑或安慰剂治疗的效果[29]。阿立哌唑组患者的缓解率高于安慰剂组(66% vs 51%)。然而，阿立哌唑组中静坐不能的发生率也更高(19% vs 5%)。

一些治疗指南赞成对重度躁狂发作给予药物联合治疗[2,5,7]。

但是，根据2项随机试验的结果，在锂盐或双丙戊酸盐的基础上加用齐拉西酮是无效的[13,25]。例如，一项为期3周的试验纳入了656例经锂盐和双丙戊酸盐治疗均无效的单纯躁狂或伴混合特征的躁狂患者，这些患者被分配至接受齐拉西酮(20-40mg，一日2次)、齐拉西酮(60-80mg，一日2次)或者安慰剂(一日2次)辅助治疗[25]。结果显示，无论是小剂量还是大剂量的齐拉西酮都未提供任何获益。

另外，基于发现卡马西平和抗精神病药物联用并不比单用卡马西平更有效的随机试验，我们通常避免这种联用[30,31]。卡马西平可诱导产生代谢抗精神病药物的肝酶，一项试验发现其导致抗精神病药物血药浓度降低了40%[31]。

开具联合用药处方时，两种药物要同时开始应用并同时开始逐渐增加剂量。锂盐、丙戊酸盐和抗精神病药物的剂量及副作用将在本专题中的别处讨论。 (参见下文‘药物剂量和副作用’)

可发生的特定药物相互作用可通过UpToDate收录的药物相互作用工具(Lexi-Interact Online)进行确定。该工具可从UpToDate在线搜索网页或通过药物相互作用章节中的各个药物信息专题获取。

不能耐受联合药物治疗的患者可以进行单药治疗。 (参见下文‘一线单药治疗’)

治疗无效的患者 — 如果重度躁狂发作患者应用一种药物联合方案无效，则应采用另一种药物联合方案。通常情况下，可将锂盐换为丙戊酸盐，反之亦然。例如，对于锂盐加氟哌啶醇在达到目标剂量的2周内治疗无效的患者，我们建议逐渐减量并停用锂盐，同时开始应用并逐渐增加丙戊酸盐。锂盐通常在1周内通过每次减少相同的剂量(如，1800mg/d的锂盐，每次减少600mg/d，每1-2日减少1次)来逐渐减量至停药。锂盐和丙戊酸盐的剂量和副作用将单独讨论。 (参见下文‘锂盐’和‘抗癫痫药’)

相反，对于丙戊酸盐加氟哌啶醇在达到目标剂量的2周内治疗无效的患者，我们建议逐渐减量并停用丙戊酸盐，同时开始应用并逐渐增加锂盐的剂量。丙戊酸盐通常在1周内通过每次较少相同剂量(如，2000mg/d丙戊酸盐，每次减少500mg/d，每1-2日减少1次)来逐渐减量至停药。

对于锂盐加一种抗精神病药物治疗无效的患者，或丙戊酸盐加同一种抗精神病药物治疗无效的患者，我们建议启用第3种药物联合方案：锂盐或丙戊酸盐加一种抗精神病药物。锂盐和丙戊酸盐之间的选择是基于之前的2项试验中的疗效和耐受性而定的。此外，之前两项试验中所应用的抗精神病药物被停用，并从阿立哌唑、氟哌啶醇(或另一种第一代抗精神病药物)、奥氮平、喹硫平或利培酮中重新选择一种抗精神病药物。

抗精神病药物通常在1周内逐渐减量至停药，每次减少相同剂量(如，10mg/d氟哌啶醇，每次减少5mg/d，每1-2日减少1次)，同时开始使用另外一种抗精神病药物并逐渐增加剂量。抗精神病药的剂量和副作用将单独讨论。 (参见下文‘抗精神病药物’)

难治性患者

电休克治疗 — 若4-6种药物联合方案对难治性躁狂发作患者都无效，我们建议应用电休克治疗(electroconvulsive therapy, ECT)[2,32,33]。一些研究显示ECT对躁狂有效。 (参见“成人双相障碍：电休克治疗的指征和疗效”，关于‘躁狂’一节)

ECT通常较安全，而且没有绝对禁忌证，即使是对于一般躯体状态较差的患者也是如此[34]。然而，如果有对于ECT安全性的担忧，则在操作前需进行医学咨询。其不良反应包括心肺事件、吸入性肺炎、骨折、牙和舌损伤、头痛、恶心和认知功能损害。ECT前的医学咨询将单独讨论。 (参见“电休克治疗的医学会诊”)

应用ECT技术治疗躁狂时，电极的放置及其他方面尚未标准化。因此，ECT治疗时通常采用与用于其他适应证时一样的技术，通常隔日进行1次，每周给予3次。不管是何种适应证，大多数患者经6-12次治疗可达到缓解，但有些患者可能需要20次甚至更多次治疗才能得到缓解。ECT的其他信息将单独讨论。 (参见“成人电休克治疗(ECT)概述”和“在成人中进行电休克治疗的技术”)

其他药物 — 对于拒绝进行ECT、经ECT治疗无缓解或无法进行ECT的难治性躁狂患者，且锂盐或丙戊酸盐联合阿立哌唑、氟哌啶醇(或另一种第一代抗精神病药)、奥氮平、喹硫平、利培酮或齐拉西酮治疗无效的难治性躁狂患者，我们建议应用锂盐或丙戊酸盐联合氯氮平进行药物治疗[35-37]。对于锂盐或丙戊酸盐联合氯氮平治疗无效的患者，可能获益于别嘌醇联合锂盐、他莫昔芬单药治疗及他莫昔芬联合锂盐的治疗[38-42]。尚没有比较这些其他药物选择的头对头比较试验。因此，药物的选择基于其他因素，包括既往药物的治疗效果、副作用、一般躯体疾病共病、出现药物间相互作用的可能性、患者的偏好和费用。

有限的证据表明，氯氮平可改善难治性躁狂[35,36,43]。氯氮平起始剂量为12.5mg或25mg睡前使用，之后根据耐受情况则每2日增加25mg/d，直至达到目标剂量150-450mg，一日2次。然而，氯氮平可引起粒细胞缺乏和其他血液异常改变，临床医生必须对患者每1周或2周监测全血细胞计数。氯氮平还可能导致代谢综合征。因此，使用氯氮平的患者应该定期监测体重、腰围、血压、血糖和血脂。氯氮平的其他信息将单独讨论。 (参见“第二代抗精神病药物：药理学、给药方法、副作用比较”)

别嘌醇常用于预防痛风性关节炎和肾病的发作，已有研究将该药用于躁狂的辅助治疗。不同研究的结果不一致：

●一项meta分析纳入3项随机试验共186例患者，试验比较了别嘌醇和安慰剂辅助治疗对于躁狂患者的作用；分析发现，活性药物在统计学上显著优于安慰剂，但在临床上仅有中度优势[44]。另外，两组间因副作用而停药的比例相当。

●然而，随后一项样本量相近(180例躁狂患者)的随机试验比较了别嘌醇和安慰剂作为辅助治疗的情况，结果发现两组的改善情况相当[45]。

他莫昔芬是一种中枢活性蛋白激酶C抑制剂，一些小型随机试验已证实其治疗躁狂发作有效[39-42]。最大型的一项试验在66例患者中比较了他莫昔芬(20-40mg，一日2次)和安慰剂的效果[39]。他莫昔芬治疗组的有效(基线症状减少≥50%)率高于安慰剂组(48% vs 5%)，缓解率亦如此(28% vs 0)。他莫昔芬被广泛用于预防乳腺癌，因为它是一种选择性雌激素受体拮抗剂，这些雌激素拮抗作用致使其仅可用于那些大多数或全部其他治疗无效的患者。

使用除丙戊酸盐和卡马西平以外的抗癫痫药治疗急性躁狂的证据很少甚至根本没有。拉莫三嗪、加巴喷丁和托吡酯对治疗躁狂无效[46-51]。另外，一项系统评价发现，目前没有足够的证据以评估抗癫痫药噻加宾，且目前可获得的病例系列研究的结果并不一致[52]。

我们也不建议使用奥卡西平，奥卡西平已替代卡马西平用于治疗躁狂，因为奥卡西平和卡马西平的分子结构类似，且奥卡西平的副作用更少。目前尚没有高质量的证据表明奥卡西平对成人有任何益处[53]。此外，一项随机试验发现，在116例单纯躁狂或伴混合特征的躁狂儿童和青少年中，奥卡西平与安慰剂的疗效相当[54]。

急性激越患者 — 急性激越状态的躁狂住院患者可能需要口服或肌内注射药物，以及进行隔离和身体约束。病情严重的患者通常接受抗精神病药(如阿立哌唑、氟哌啶醇或奥氮平)作为其日常药物方案的一部分(参见上文‘一线药物联合使用’)，并且在控制急性行为紊乱时，可按需使用相同的抗精神病药。

一些第一代和第二代抗精神病药作为短效肌内注射药物是有效的。例如，1项随机试验发现，在接受氟哌啶醇治疗急性激越的住院患者(n=110)中，至镇静的时间中位值为20分钟，并且92%的患者在120分钟内镇静[55]。其他研究已发现，阿立哌唑、奥氮平和齐拉西酮肌内注射同样有效[56]。

有关急性激越管理的其他信息将在急诊科的背景下单独讨论。 (参见“成人急性激越或者暴力的评估和处理”，关于‘处理’一节)

轻躁狂和轻至中度躁狂 — 轻躁狂和轻至中度躁狂的特征是，没有自杀或杀人意念或行为、有攻击性、有精神病性特征(即妄想或幻觉)以及判断力差，患者自身或他人会因其判断力差面临遭受伤害的迫切风险。单药治疗常用于轻躁狂和轻至中度躁狂的初始治疗。

一线单药治疗 — 对于轻躁狂或轻至中度躁狂发作的患者，根据疗效和耐受性，我们建议给予利培酮或奥氮平单药治疗[51,57]。该方法与治疗指南一致[58,59]。然而，阿立哌唑、卡马西平、氟哌啶醇、锂盐、喹硫平、丙戊酸盐或齐拉西酮等也是合理的替代选择。其他可用但不太明确的选择包括阿塞那平、卡利拉嗪和帕利哌酮。它们的剂量和副作用将在本专题中的别处讨论。 (参见下文‘药物剂量和副作用’)

一项网状meta分析纳入57项随机试验，共超过14,000例单纯躁狂急性发作或者是伴混合特征的躁狂急性发作患者，这些患者接受了3周或4周的治疗，结果发现以下11种标准药物均比安慰剂有效，其中包括阿立哌唑、阿塞那平、卡马西平、氟哌啶醇、锂盐、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、丙戊酸盐及齐拉西酮[57]。非标准药物卡利拉嗪和他莫昔芬也比安慰剂更有效，其中卡利拉嗪在美国不可用。有5种药物并不比安慰剂更有效，包括拉莫三嗪、利卡西平、奥卡西平、托吡酯和维拉帕米。

另外，该网状meta分析通过药物间的间接对比(通过它们与同一对照物的相对疗效，该对照物通常是安慰剂)与药物间的直接对比，根据疗效将这11种药物作出排序[57]。疗效排序如下(以最有效的药物开始)：

●利培酮

●氟哌啶醇

●奥氮平

●锂盐

●卡马西平

●帕利哌酮

●阿立哌唑

●阿塞那平

●喹硫平

●齐拉西酮

●丙戊酸盐(或双丙戊酸盐)

尽管如此，这些药物间的治疗有效(即基线症状减少大于等于50%)可能性仍然相当。

该网状meta分析根据任意原因(包括不良反应和缺乏疗效)导致治疗中断的频率将这11种药物进行排序[57]。以停药率最低的药物为首，排列顺序为：

●奥氮平

●利培酮

●帕利哌酮

●喹硫平

●丙戊酸盐

●阿立哌唑

●齐拉西酮

●氟哌啶醇

●阿塞那平

●卡马西平

●锂盐

该网状meta分析因为应用间接比较，与较小型、常规meta分析有所区别[12,13,28,60]。虽然通过网状meta分析间接比较得出这些排序时引入了大量不确定性，但这很可能是对比用于急性轻躁狂和轻至中度躁狂的药物的最佳证据。网状meta分析将单独讨论。 (参见“Systematic review and meta-analysis”, section on ‘Network meta-analysis’)

治疗轻躁狂或相对新发的躁狂(这些情况没有被纳入该网状meta分析中)的另一种药物选择是卡利拉嗪。3项在住院治疗躁狂或伴混合特征的躁狂患者中进行的随机试验均发现，卡利拉嗪比安慰剂更有效。卡利拉嗪使约40%-50%的被研究患者有所缓解[61-63]。然而，其中一项试验发现，与应用安慰剂的患者相比，接受卡利拉嗪治疗的患者中因不良反应而停止治疗的情况更常见(15% vs 5%)[61]。

临床医生在选择一种药物时，除了考虑疗效和中断治疗率的排序外，还应考虑其他因素，包括患者既往的药物治疗效果、其双相障碍家庭成员既往的药物治疗效果、特定症状、药物不良反应、合并的躯体疾病、同时合用的药物及费用。例如，在严重肾脏疾病患者中通常需要避免使用锂盐，在肝脏疾病患者中避免使用丙戊酸盐，以及在肥胖患者中避免使用奥氮平。此外，由于卡马西平有增加同时使用的药物的代谢的倾向，它可能很难得以应用。药物副作用将单独讨论。 (参见下文‘药物剂量和副作用’和“成人双向障碍与锂：药理学、给药方法及副作用”，关于‘锂副作用’一节和“抗癫痫发作药物的作用机制、药理作用及不良反应”和“第一代抗精神病药：药理学、给药和副作用比较”和“第二代抗精神病药物：药理学、给药方法、副作用比较”)

选择一种药物时，还需要考虑其长期可能的影响；所有双相障碍患者均应进行维持治疗，维持治疗通常包含用于诱导缓解的药物。例如，锂盐维持治疗很常见，因为该治疗已得到了广泛研究且有效[64,65]，锂盐长期治疗可降低企图自杀企图和死亡的风险[66]。相比之下，氟哌啶醇一般不用于维持治疗，因为该药可引起运动障碍，还可能增加双相重性抑郁的风险[67,68]。尽管奥氮平对躁狂及伴混合特征的躁狂有效[69]，但由于担心该药可引起体重增加和糖尿病，所以奥氮平并非维持治疗的一线药物。维持治疗将单独讨论。 (参见“成人双相障碍：维持治疗”)

对于轻躁狂或轻至中度躁狂患者，如果一种单药治疗方案在达到目标剂量的2周内仍无效，或患者无法耐受药物，我们建议在1周内逐渐减量并停用这种无效药物，同时开始应用另一种单药治疗并逐渐增加剂量。无效的药物通常采用每次减少相同的剂量进行逐渐减量停药。例如，600mg/d喹硫平，每次减少100-200mg/d，每1-2日减少1次。

治疗抵抗性 — 如果轻躁狂发作或轻至中度躁狂发作的患者应用阿立哌唑、卡马西平、氟哌啶醇、锂盐、奥氮平、喹硫平、利培酮、丙戊酸盐和齐拉西酮等其中3-5种单药治疗方案无效，我们建议采用锂盐或丙戊酸盐联合一种抗精神病药物进行治疗。而锂盐联合丙戊酸盐也是一种合理的替代选择[70,71]。锂盐或丙戊酸盐联合一种抗精神病药物的药物联合将在本专题中的别处讨论。 (参见上文‘一线药物联合使用’)

苯二氮卓类药物 — 如果轻躁狂发作患者或轻到中度躁狂发作或混合发作的患者不能耐受锂盐、抗癫痫药或抗精神病药物，我们建议使用氯硝西泮进行治疗。然而，劳拉西泮也是一个合理的替代选择。

很少使用苯二氮卓类药物单药治疗，因为有很多药物可用于躁狂发作和轻躁狂发作；苯二氮卓类药物通常用作辅助治疗，以改善病理性心境高涨综合征患者的失眠、激越状态或焦虑。鉴于双相障碍患者中物质使用障碍的发生率较高并有滥用苯二氮卓类物质可能，这些药物通常仅限于急性治疗[72]。然而，如果紧张症患者经苯二氮卓类治疗获得缓解，则可以给予苯二氮卓维持治疗。 (参见“成人紧张症：治疗和预后”，关于‘苯二氮卓类药物的安全性和给药’一节)

氯硝西泮通常的起始剂量为1-3mg/d，分2次给药。根据疗效和耐受性，可逐渐增加剂量至2-6mg/d的目标剂量，不过高达24mg/d的剂量也已经使用过[73]。副作用包括脱抑制、镇静和呼吸抑制。

劳拉西泮的起始剂量通常是2-4mg/d，分3-4次给药。根据疗效和耐受性，可逐渐增加剂量至3-8mg/d的目标剂量，不过高达24mg/d的剂量也已使用过[73]。副作用包括脱抑制、镇静和呼吸抑制。

一项meta分析提供了该治疗有效的证据；该分析纳入了5项随机试验(122例躁狂患者)，发现氯硝西泮单药治疗(2-24mg/d)有效；而试验之间的异质性似乎很大[73]。一项meta分析纳入了4项使用劳拉西泮(4-24mg/d)的随机试验(108例躁狂患者)，发现劳拉西泮无效。然而，一项在24例躁狂患者中直接比较劳拉西泮(平均日剂量为13mg)和氯硝西泮(平均日剂量为14mg)疗效的随机试验发现，劳拉西泮治疗组中发生中度到显著改善的患者多于氯硝西泮组(63% vs 18%)，缓解率亦然(38% vs 0)[74]。两种药物的副作用发生率率无差异[73]。

药物剂量和副作用

锂盐 — 锂盐的起始剂量通常是300mg，一日2次或一日3次；老年人中起始剂量要低一些(如，150mg，一日2次)[72,75-77]。根据患者的药物治疗效果、耐受性和体质指数，药物剂量应该每1-5日增加300-600mg。目标是达到治疗性血药浓度，通常在给药剂量为900-1800mg/d时达到。剂量增加通常在治疗开始时进行得更频繁，而当临床医师逐渐接近目标剂量时则不那么频繁。锂盐剂量的其他信息将在别处讨论。 (参见“成人双向障碍与锂：药理学、给药方法及副作用”，关于‘锂剂量和血清浓度’一节和“老年双相障碍：急性治疗”，关于‘一线药物’一节)

急性治疗的目标血药浓度是0.8-1.2meq/L(0.8-1.2mmol/L)；血药浓度不应超过1.2meq/L(1.2mmol/L)，以降低中毒风险[76]。不能耐受0.8meq/L(0.8mmol/L)血药浓度的患者0.6-0.7meq/L(0.6-0.7mmol/L)的血药浓度可能有效。应在每次增加剂量后的5-7日监测锂盐的血药浓度。在最近一次给药后12小时(12小时血清谷浓度)采血进行血药浓度检测，并且通常是在早晨，在应用当日第1剂药物前进行采血。锂盐血药浓度的其他信息将在别处讨论。 (参见“成人双向障碍与锂：药理学、给药方法及副作用”，关于‘锂剂量和血清浓度’一节)

锂盐可导致许多急性和长期不良反应。最常见的急性副作用为恶心、震颤、多尿和口渴、体重增加、稀便和认知功能受损[77-79]。急性副作用严重或突然恶化可能是锂盐中毒的一种征象。长期应用过程中，锂盐可对肾脏和甲状腺造成不良影响。此外，已有心律失常的报道；这些几乎总是发生在先前有心脏疾病的患者中。

锂盐的副作用和及其处理、锂盐禁忌证、毒性、药物与锂盐的相互作用、现有的不同锂盐制剂以及监测接受锂盐治疗患者的实验室检查相关的更多信息将单独讨论。 (参见“成人双向障碍与锂：药理学、给药方法及副作用”，关于‘锂副作用’一节和“锂中毒”和“锂盐的肾毒性”和“锂与甲状腺”)

抗癫痫药 — 对急性躁狂和轻躁狂有效的抗癫痫药包括丙戊酸盐和卡马西平。

自杀 — 双相障碍可引起自杀死亡的风险增加[80]，应该对所有患者进行监测以便发现自杀观念和行为是否出现或恶化。虽然一些观察性研究提示，抗癫痫药有可能增加自杀观念或行为的风险，但在对患者进行定期监测时，通常可安全地使用这些药物。

美国食品药品监督管理局警告临床医师：根据对199项对照试验、共43,892例有多种疾病的患者的一项汇总分析，抗癫痫药与自杀观念和行为的风险增加有关[81]。此外，对一个采用抗癫痫药治疗患者的医药索赔数据库内297,620次新发作的一项独立探索性分析提示，与托吡酯相比，加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和噻加宾可能与自杀行为或暴力性死亡的风险增加有关[82]。然而，一项观察性研究采用了一项医药索赔数据库的数据，该数据库包括超过90,000例有不同疾病的老年患者；研究发现，在首次使用抗癫痫药之前的一个月，患者出现自杀意念和行为的可能性要高于使用前一年和使用后一年[83]。

此外，对另一项纳入47,918例诊断为双相障碍患者的全国性索赔数据库的分析发现[84]：

●使用抗癫痫药治疗的患者与未接受抗癫痫药治疗的患者企图自杀的频率相当

●对于采用抗癫痫药物治疗的患者，治疗前企图自杀的频率高于治疗后

●接受抗癫痫药单药治疗(未同时应用抗抑郁药或抗精神病药)的患者与未接受药物治疗的患者相比，企图自杀事件较少

其他观察性研究也发现，在双相障碍患者中，抗癫痫药与自杀行为的风险增加无关[85]。例如，纳入了超过5,000,000例患者的一个全国性数据库的分析发现，在双相障碍患者中，抗癫痫药治疗与自杀企图的风险增加无关[86]。

卡马西平 — 卡马西平的起始剂量通常是100-200mg，一日1次或一日2次[77,87]。每1-4日调整剂量，一次增加200mg，以达到约800-1000mg/d的最终剂量，不过有效剂量的范围可能是200-1800mg/d。卡马西平通常给予一日2次。卡马西平治疗急性躁狂的治疗性血药浓度尚不确定。然而，许多临床医师以4-12μg/mL的浓度水平为目标水平，这一水平是治疗癫痫的既定目标浓度范围。双相障碍患者对缓释剂的耐受更好[88]。

卡马西平主要的全身副作用是恶心、呕吐、腹泻、低钠血症、皮疹、瘙痒、白细胞减少和体液潴留(表 4)。另外，该药可导致危及生命的皮疹(Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死)，尤其是在治疗的最初8周(表 5)[89]。在携带HLA-B*1502等位基因的患者中，这种反应明显更常见(估计发生率为5%)，这种基因几乎仅出现于亚裔患者，包括南亚印度人[90-92]。美国食品药品监督管理局推荐，在开始卡马西平的治疗前，对来自这些族群的患者筛查有无该等位基因[93]。神经毒性包括嗜睡、头晕、视物模糊或复视、乏力和头痛。卡马西平也能诱导产生肝酶，还经常引起药物间相互作用，这些会导致同时使用的药物血清浓度降低[43,72,94]。对肝酶的诱导作用通常也会降低卡马西平的血清浓度。推荐每6-12个月监测一次肝功能、全血细胞计数、血钠和卡马西平血清浓度。

卡马西平的药理学及其不良反应和可用制剂将在别处更详细讨论。 (参见“抗癫痫发作药物的作用机制、药理作用及不良反应”，关于‘卡马西平’一节)

丙戊酸盐或双丙戊酸盐 — 丙戊酸盐的起始剂量通常是250mg，一日2次或一日3次。根据耐受情况，每1-3日增加250-500mg以达到治疗性血药浓度，治疗性血药浓度通常在给药剂量为1500-2500mg/d时可达到[77,95]。丙戊酸盐通常给予一日2次(但在美国有一日1次的制剂)。开具20mg/(kg·d)的口服负荷剂量并在1-2日内快速调整剂量至足量，可能会引起较早期的症状改善，以及对辅助性抗精神病药或苯二氮卓类药物的需要减少[96]。

我们建议在每次增加剂量后2-5日采血检测丙戊酸盐血药浓度，并开具药物处方以达到50-125μg/mL的目标血药浓度。血药浓度应该在最近一次给药后12小时采血检测，并且通常是在一日内的早晨，应用第1剂药物前进行采血。对3项对照试验(374例急性躁狂住院患者)的数据汇总后进行的一项事后分析发现，疗效随着血药浓度的增加而增加[97]。此外，丙戊酸盐血药浓度大于或等于71μg/mL时的疗效明显强于安慰剂，丙戊酸盐最大的临床疗效发生在平均血药浓度为88μg/mL的患者中。达到目标血药水平后，应每6-12个月检查一次血药浓度，这种监测对于同时服用能够影响丙戊酸盐浓度的药物的患者尤其有用，并且有助于确定依从性问题。一些患者可能不需要定期监测丙戊酸盐血药浓度，一篇综述总结出，对疗效和毒性的临床观察结果可被用于指导某些剂量调整[98]。

丙戊酸盐常见的副作用包括体重增加、恶心、呕吐、脱发、易发瘀斑和震颤(表 4)。双丙戊酸盐是一种丙戊酸盐制剂，它可最小化胃肠道不适。此外，丙戊酸盐罕见情况下可导致肝功能衰竭和血小板减少(表 5)；因此对所有使用该药的患者应每6-12个月监测肝功能和血小板[43,72,94]。(美国食品药品监督管理局推荐在开始治疗前检查肝功能，此后频繁地检查肝功能，尤其是在治疗最初的6个月期间。)此外，丙戊酸盐极少引起胰腺炎；出现腹痛和呕吐症状时提示应进行包括血清淀粉酶和脂肪酶在内的评估。

丙戊酸盐的药理学及其不良反应和可用制剂，以及生育年龄女性使用丙戊酸盐的问题，相关的其他信息将单独讨论。 (参见“抗癫痫发作药物的作用机制、药理作用及不良反应”，关于‘丙戊酸’一节和“女性双相障碍：避孕以及孕前评估和咨询”)

抗精神病药物 — 第一代和第二代抗精神病药物对治疗精神病性和非精神病性躁狂发作和轻躁狂发作都有效[7,8,12,13,24,27,28,99]。

第一代抗精神病药物 — 在第一代抗精神病药物中，我们优先选择应用氟哌啶醇治疗躁狂发作，因为该药已被广泛地研究，且与氯丙嗪(也有效)相比，引起的直立性低血压和镇静作用较少[60,100]。其他第一代抗精神病药物(如氟奋乃静、洛沙平、奋乃静、替沃噻吨和三氟拉嗪等)也有效[101]。

根据患者症状的严重程度、患者的体质指数和出现的不良反应，我们建议患者最初接受5-15mg/d剂量的氟哌啶醇。根据耐受性和患者对分次给药治疗的依从能力，采用一日1次给药，或分为2次给药。一个有用的指导是开具0.2mg/(kg·d)的药物[102]。一项meta分析纳入了15项随机试验(2022例急性单纯躁狂或伴混合特征的躁狂患者)，氟哌啶醇的剂量范围为2-85mg/d，该分析发现氟哌啶醇和卡马西平、奥氮平、利培酮以及丙戊酸盐的疗效相当[60]。

传统的抗精神病药与锥体外系症状、静坐不能和迟发性运动障碍相关。锥体外系症状通常通过减少抗精神病药的剂量或加用一种抗胆碱能药物来治疗，如苯扎托品1-2mg，一日2-4次，或者苯海索2-5mg，一日2-4次。

尽管已有第一代抗精神病药物导致躁狂转变为抑郁的情况，但目前无确切的证据。针对6项随机试验(1774例躁狂患者)的一项meta分析比较了氟哌啶醇与第二代抗精神病药(阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮或齐拉西酮)，结果发现接受氟哌啶醇或第二代抗精神病药物治疗的患者在治疗期间出现抑郁的情况相当(10%和7%)；各研究间的异质性为中度[103]。然而，排除了一项离群试验(且消除了异质性)的另外一项分析发现，使用氟哌啶醇治疗的患者中发生抑郁转换的患者更多(12% vs 7%)。在评估应用抗精神病药物治疗的患者时，临床医生应区分究竟是转变成了抑郁综合征还是出现了情感迟钝或平淡的副作用。

第一代抗精神病药物的药理学、给药和副作用将在别处讨论。 (参见“第一代抗精神病药：药理学、给药和副作用比较”和“迟发性运动障碍：病因和流行病学”和“神经阻滞剂恶性综合征”)

第二代抗精神病药物 — 阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮每一种对治疗躁狂和轻躁狂发作都有效[51]，具体的药物选择取决于不良副作用的差异(表 6)。诸如体重增加、葡萄糖耐受不良、糖尿病和高脂血症等代谢问题最可能发生于使用奥氮平时，其次是喹硫平和利培酮。因此，使用奥氮平、喹硫平和利培酮的患者应定期监测体重、腰围、血压、血糖和血脂(表 7)。与喹硫平相比，阿立哌唑、奥氮平、利培酮或齐拉西酮更常出现锥体外系症状(extrapyramidal symptoms, EPS)副作用。代谢综合征和EPS将单独讨论。 (参见“代谢综合征(胰岛素抵抗综合征或X综合征)”和“精神分裂症药物治疗：副作用的处理”，关于‘锥体外系症状’一节)

随机试验中应用第二代抗精神病药物治疗躁狂的常用起始剂量和目标剂量以及常见副作用将在下文讨论[77,104]。目标剂量通常可在开始用药的1周内达到。对于那些假装服药(“隐藏在颊侧”)而随后在临床医师未注意时吐出药物的患者，可应用一些口崩剂型的药物。

●阿立哌唑–阿立哌唑的起始剂量是10-30mg，一日1次。目标剂量通常是15-45mg，一日1次。常见副作用包括头痛、恶心、呕吐、便秘、失眠和静坐不能。有口崩剂型可供使用。

●奥氮平–奥氮平的起始剂量是10-15mg，一日1次或分2次给药。目标剂量通常是10-30mg/d，睡前使用或分2次给药。一些患者可能需要并可能耐受40mg/d或50mg/d的剂量。常见副作用包括镇静、便秘、口干、食欲增加、体重增加和直立性低血压。有口崩剂型可供使用。

●喹硫平–喹硫平的起始剂量是100-200mg，一日1次，或分2次给药。目标剂量通常是400-800mg/d，睡前使用或分2次给药。一些患者可能需要并可能耐受1000mg/d或1200mg/d的剂量。常见副作用包括头痛、口干、便秘、体重增加、镇静、头晕和直立性低血压。

●利培酮–利培酮的起始剂量是1-2mg，一日1次或分2次给药。目标剂量通常是4-8mg/d。通常每日分2次给药，但有些患者在睡前予以单剂也可能很好。常见副作用包括催乳激素升高、静坐不能、镇静、消化不良、恶心和体重增加。有口崩剂型可供使用。

●齐拉西酮–齐拉西酮的起始剂量为40mg，一日2次。目标剂量通常是40-80mg，一日2次。一些患者可能需要并可能耐受200mg/d或甚至更高的剂量。常见副作用包括头痛、镇静、锥体外系症状、静坐不能和头晕。

治疗躁狂中尚未完全明确的药物的剂量和副作用如下所示[61-63,105-109]：

●阿塞那平–阿塞那平的起始剂量为第一日一次5mg，或一次10mg，一日2次，之后剂量为一日5mg或一日10mg，一日分2次给药。一些患者可能对一日总剂量为15mg(分两次给药)有反应。阿塞那平的常见副作用包括镇静、乏力、头晕、锥体外系症状、呕吐、口干和体重增加。

●卡利拉嗪–卡利拉嗪的标准剂量范围为3-12mg/d，一日1次。第1日时剂量为1.5mg/d，第2日时剂量为3mg/d。根据有效性和耐受性，之后剂量以1.5mg/d或3mg/d的增量增加至最大剂量即12mg/d。常见副作用包括静坐不能、EPS(帕金森综合征)、震颤、镇静、视物模糊、头晕、消化不良、腹泻和呕吐。

●帕利哌酮–帕利哌酮的标准剂量范围为3-12mg/d，一日1次。帕利哌酮的第1日初始剂量为3mg/d或6mg/d；之后以每1-3天增加3mg/d而将剂量上调至最大剂量即12mg/d，这取决于有效性和耐受性。帕利哌酮最常见的不良事件为头痛、嗜睡、头晕、静坐不能、张力过高和消化不良。

第二代抗精神病药物的其他信息将单独讨论。 (参见“第二代抗精神病药物：药理学、给药方法、副作用比较”)

特殊情况

老年患者 — 老年躁狂和轻躁狂的治疗将单独讨论。 (参见“老年双相障碍：急性治疗”，关于‘躁狂、轻躁狂和混合发作’一节)

妊娠 — 妊娠期间躁狂和轻躁狂的治疗、双相障碍药物治疗的致畸风险和出生后的风险、药物致畸的原理、双相障碍患者孕前和产前的药物维持治疗；以及双相障碍患者的孕前咨询等，将单独讨论。 (参见“Bipolar disorder in pregnant women: Treatment of mania and hypomania”和“Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and electroconvulsive therapy”和“Bipolar disorder in women: Preconception and prenatal maintenance pharmacotherapy”和“女性双相障碍：避孕以及孕前评估和咨询”)

转诊指征 — 尽管一些初级保健临床医生具备管理双相障碍所必需的培训和经验，但若可能，许多患者可转诊至精神病学专家和其他精神卫生医生处。常见的转诊指征包括：

●自杀意念和行为

●精神病性表现(如，指使患者自杀的听幻觉)

●波动性症状

●冲动和危险的行为

●功能损害

●共存的精神病理学表现(如，焦虑障碍和物质使用障碍)

●多次(如2-4次)药物治疗尝试失败

●辅助性心理治疗的实施

●心境发作复发

促进将患者转诊至专科医生处的初级保健医生继续参与患者的管理。一般内科医生和其他临床医生可帮助教育患者及其家属有关药物治疗的信息、强调治疗依从性的必要；并在治疗前协助对患者进行评估，以及在治疗期间协作监测患者的生命征、体重、身高和腰围。

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题。基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽。相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“患者教育：双相障碍(基础篇)”和“患者教育：降低药物费用(基础篇)”)

●高级篇(参见“Patient education: Bipolar disorder (manic depression) (Beyond the Basics)”和“Patient education: Reducing the costs of medicines (Beyond the Basics)”)

美国国立精神卫生研究所也有解释双相障碍症状、病程和治疗的患者教育资料—一本名为“双相障碍”的小册子，可从http://www.nimh.nih.gov/health/publications/bipolar-disorder/complete-index.shtml网站获得，或通过免费电话866-615-6464获取。该网站还提供参考文献、用大众群体可以理解的语言总结的研究结论，以及正在招募患者的临床试验相关信息。

许多为患者及其家庭成员所写的书籍提供了更多的综合信息，包括David J. Miklowitz博士所著的《双相障碍生存指南：您和您的家人所需了解》(2002年由The Guilford出版社出版)以及Kay Jamison博士所著的《躁郁之心：我与躁郁症共处的30年》(1995年由Random House出版)。

抑郁和双相障碍支持联盟(http://www.dbsalliance.org或800-826-3632)是一个国家组织，其职责是对患者及其家庭成员进行双相障碍疾病及应对措施的教育。该组织的其他职能还包括提高公众对于该病的意识，并呼吁进行更多的研究和医疗服务。该组织由其成员管理维护，设有地方分会。

美国国家心理疾病联盟(http://www.nami.org或800-950-6264)是一个类似架构的组织，它致力于对各类心理疾病患者进行教育、支持和维护。双相障碍是其工作重心之一。

总结与推荐

●双相障碍的特征是病理性心境高涨。双相障碍Ⅰ型患者会出现躁狂发作(表 1)，几乎总有轻躁狂发作(表 2)和重性抑郁发作(表 3)。双相障碍Ⅱ型的特征是至少有1次轻躁狂发作，以及1次或多次重性抑郁发作。 (参见上文‘双相障碍的定义’和“成人双相障碍：评估和诊断”，关于‘诊断’一节)

●对表现为急性躁狂或轻躁狂的患者，应该评估其有无自杀和杀人的风险、攻击性、精神病性特征以及判断力是否较差。应停用抗抑郁药，并治疗物质滥用。 (参见上文‘一般原则’)

●常用于治疗急性躁狂或轻躁狂的药物种类有锂盐、抗癫痫药、抗精神病药和苯二氮卓类药物。 (参见上文‘药物种类’)

●对于重度躁狂发作的患者，我们建议采用锂盐或丙戊酸盐联合一种抗精神病药进行初始治疗，而非单药治疗(Grade 2B)。 (参见上文‘一线药物联合使用’和‘药物剂量和副作用’)

●对于一种药物联合方案(锂盐或丙戊酸盐加用一种抗精神病药)治疗无效的重度躁狂耐药患者，我们建议尝试其他的药物联合方案而非电休克治疗(ECT)(Grade 2B)。可将锂盐换为丙戊酸盐(反之亦然)，也可将所用抗精神病药换为另一种抗精神病药，如阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平或利培酮。 (参见上文‘治疗无效的患者’)

●对于4-6种药物联合方案都无效的重度躁狂难治性患者，我们建议进行电休克治疗(ECT)，而不是再尝试其他药物联合方案(Grade 2C)。 (参见上文‘难治性患者’)

●对于急性轻躁狂或轻到中度躁狂发作或混合发作的患者，我们建议应用利培酮或奥氮平单药治疗进行初始治疗，而非其他药物(Grade 2B)。然而，阿立哌唑、卡马西平、氟哌啶醇、锂盐、喹硫平、丙戊酸盐或齐拉西酮等也是合理的替代选择。除了疗效和耐受性外，药物的选择还取决于患者既往药物治疗的效果、躯体疾病共病、同时所应用的药物、具体症状及费用。 (参见上文‘一线单药治疗’)

●如果轻躁狂或轻到中度躁狂患者对阿立哌唑、卡马西平、氟哌啶醇、锂盐、奥氮平、喹硫平、利培酮、丙戊酸盐和齐拉西酮等3-5种单药治疗方案都无效，我们建议采用锂盐或丙戊酸盐联合一种抗精神病药物(齐拉西酮除外)进行治疗，而不是继续尝试另外的单药治疗方案(Grade 2C)。另一种选择是应用锂盐联合丙戊酸盐治疗。 (参见上文‘一线药物联合使用’)