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成人非糖尿病慢性肾脏病的进展与抗高血压治疗
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成人非糖尿病慢性肾脏病的进展与抗高血压治疗

Contributor disclosures

我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。
文献评审有效期至： 2017-06 . | 专题最后更新日期： 2017-06-20.
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该主题有一个新的 英文版本。

引言 — 慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的进展被定义为肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)下降，下降速率不一，范围从每年小于1mL/(min·1.73m2)至大于12mL/(min·1.73m2)，此速率取决于血压控制水平、蛋白尿的程度、既往GFR下降速率和基础肾脏疾病(包括糖尿病)[1-5]。

主要可从两个方面来减慢CKD的进展速率：一是尽可能治疗基础疾病，二是治疗预示CKD进展的继发性因素，如血压升高和蛋白尿。 (参见下文‘控制蛋白尿和血压的重要性’)

本文将总结评估非糖尿病CKD患者抗高血压治疗的临床试验，以及我们对治疗方法选择和治疗目标的推荐。为临床试验提供机制和原理的动物研究、糖尿病肾病的治疗以及与CKD患者高血压治疗相关的一般问题将单独讨论。 (参见“慢性肾脏病的进展与抗高血压治疗：实验性研究”和“糖尿病肾病的治疗”和“急性和慢性肾脏病中高血压的概述”)

减慢儿童CKD进展的方法将在别处讨论。 (参见“儿童慢性肾脏病的管理概述”，关于‘减缓慢性肾脏病的进展’一节)

有关给予CKD患者抗高血压治疗的时机(即早晨给药 vs 夜间给药)，参见其他专题。 (参见“急性和慢性肾脏病中高血压的概述”，关于‘夜间治疗的潜在获益’一节)

控制蛋白尿和血压的重要性 — 在动物和人类中进行的多项研究表明，多种CKD的进展在很大程度上可能取决于继发性血流动力学和代谢因素，而非基础疾病的活动性。肾损伤的这些继发性病因的主要组织学表现为间质纤维化和局灶节段性肾小球硬化，后者被称为继发性局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)，这些表现可叠加于可能存在的任何原发性肾损伤上。 (参见“局灶节段性肾小球硬化的流行病学、分类和发病机制”，关于‘肾单位丢失’一节)

肾小球损伤和蛋白尿通常发生在进展性CKD中，甚至可见于原发性肾小管间质性疾病，如由反流性肾病导致的慢性肾盂肾炎。相对地，间质纤维化发生于进展性CKD中，甚至可见于原发性肾小球疾病。

识别出引起继发性损伤的因素(如肾小球内高压、肾小球肥大和蛋白尿>500-1000mg/d)具有重要的临床意义，因为对于许多患者而言，这些因素均可被治疗，从而延缓疾病进展。 (参见“慢性肾脏病的继发性因素及进展”)

对于有蛋白尿的非糖尿病CKD患者抗高血压治疗的研究主要集中在两个领域：短期减少蛋白排泄量，以及长期预防肾病进展。关于非蛋白尿CKD(定义为尿蛋白排泄<500-1000mg/d)的数据有限。在蛋白尿CKD患者中，首选的药物是能阻滞肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)，和(至少可在2型糖尿病患者中使用的)血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker, ARB)[2,4,5]。

蛋白尿以及蛋白尿治疗反应的重要性 — 对CKD患者而言，无论肾脏病的原发病因以及初始GFR如何，尿蛋白排泄量较高与GFR下降更快相关(图 1)。除了初始尿蛋白排泄量以外，许多研究还报道了抗高血压治疗引起的蛋白尿减少与肾脏病进展减慢相关。 (参见下文‘蛋白尿对治疗的反应作为结局的预测因素’)

血压控制的重要性 — 观察性研究表明，血压正常的CKD患者与高血压的CKD患者相比，前者的GFR能得到较好的保持[6]。干预性研究表明，在有蛋白尿的CKD患者(定义为尿蛋白排泄量>500-1000mg/d)中，控制血压在较低的水平(<130/80mmHg)与更好的肾结局相关[7]。 (参见下文‘目标血压对CKD进展的影响’)

抗高血压药物对蛋白尿的作用 — 抗高血压药物对蛋白尿的作用因药物种类不同而不同。不论病因为何，当血压已得到控制时，RAS抑制剂(如ACEI和ARB)比其他抗高血压药物在减少蛋白尿和减慢蛋白尿CKD的进展方面更为有效[3]。甚至在无高血压的患者和糖尿病肾病患者中也可观察到这些获益。 (参见下文‘肾素-血管紧张素系统抑制剂对CKD进展的作用’和“糖尿病肾病的治疗”)

使用ACEI和ARB后所见的普遍更强的抗蛋白尿作用与肾小球内压力下降幅度更大相符，该结论已在蛋白尿CKD动物模型中得到证实[8,9]。这种效应部分是由入球和出球小动脉均发生扩张所介导的，而使用其他种类的抗高血压药物时仅有入球小动脉发生扩张。 (参见“慢性肾脏病的进展与抗高血压治疗：实验性研究”)

肾素-血管紧张素系统抑制剂 — 许多试验已证实，与其他抗高血压药物相比，RAS抑制剂在减少蛋白尿方面具有优势。这些研究的理论基础来自以下观察结果：在器质性肾小球疾病动物模型中，尿蛋白排泄量直接随肾小球内压力的变化而变化[10]。

除了降低肾小球内压力之外，还有许多其他机制可能也参与了RAS抑制剂诱导的蛋白尿减少，包括：

●ACEI直接改善肾小球的选择性渗透，且不依赖于肾小球的血流动力学变化[11,12]。以下结果支持这一假说：

•尿蛋白排泄量在数周至数月期间进行性降低，然而ACEI的血流动力学效应会迅速发生并随后保持稳定[13]。

•急性给予血管紧张素Ⅱ尽管可诱导肾脏和体循环血管收缩并增加肾小球内压力，但不能逆转RAS抑制剂的抗蛋白尿效应[14]。

•在转基因大鼠中，肾小球足细胞中血管紧张素Ⅱ受体(1型)过表达可导致显著蛋白尿、足突消失以及肾小球硬化[15]。

•血管紧张素Ⅱ能减少nephrin蛋白的表达，而nephrin蛋白是足细胞裂孔膜的主要组成部分，并且在肾小球滤过屏障中起重要作用[16]。相反，ACEI治疗可增加nephrin蛋白的表达[17]。

●ACEI具有抗纤维化作用，可在减慢肾脏病进展中发挥作用。 (参见“慢性肾脏病的继发性因素及进展”，关于‘肾小管间质纤维化’一节)

●RAS抑制剂(以及后文描述的部分其他抗高血压药物)诱导的蛋白排泄量减少可能使血脂水平下降，从而可能减少全身性动脉粥样硬化的风险，并减缓肾脏病进展。 (参见“慢性肾脏病的继发性因素及进展”)

ACEI和ARB对CKD患者有严重的副作用，包括可能诱发高钾血症。如果GFR大于40mL/(min·1.73m2)且初始血清钾浓度处于正常低值时，这一风险很低；如果还使用了利尿剂，那么这一风险会更低[18]。这两类药物也可急剧降低GFR，特别是当患者血容量不足时。 (参见“血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的主要副作用”)

ACEI — 在非糖尿病或糖尿病CKD患者中，ACEI一般能减少30%-35%的蛋白排泄量[19-23]。抗蛋白尿效应在低钠膳食患者中或使用利尿剂治疗的患者中最为显著，因为相对容量不足会使肾小球微循环更加依赖于血管紧张素Ⅱ[21,24]。 (参见下文‘盐摄入量的重要性’)

目前尚不清楚引起最大抗高血压效应的ACEI剂量是否与达到最佳抗蛋白尿效应所需的剂量相同。一项纳入了23例有蛋白尿的非糖尿病肾病患者的研究对该问题进行了探讨，这些患者被给予剂量逐渐增加的螺普利(中位剂量为6mg/d)以达到最大抗高血压效应，并通过动态血压监测进行评估[25]。这一剂量使蛋白尿从平均2.56g/d降至1.73g/d。将螺普利额外增加至超大剂量(中位剂量12mg/d)未能进一步降低血压或蛋白尿。与这些研究结果不同的是，其他研究已报道最佳抗高血压效应和抗蛋白尿效应的所需剂量之间无相关性，这提示为取得这两种获益所必需的剂量在不同患者中是不同的[26]。

血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 — 已在糖尿病和非糖尿病CKD患者中证实了ARB的抗蛋白尿效应。在糖尿病肾病患者中，此类药物在延缓GFR下降进展方面的作用得到了最好的证实。在非糖尿病CKD患者中，ARB似乎有与ACEI相似的肾脏保护作用，但目前支持数据有限[27]。 (参见“糖尿病肾病的治疗”)

人体研究发现，ARB在减少CKD患者蛋白排泄量方面与ACEI效果相当[19,28-30]。2008年的一项meta分析纳入了49项随机试验(多为小型)，结果显示使用ARB和ACEI在5-12月时蛋白尿减少方面的情况相近(均数比值为1.08，95%CI 0.96-1.22)[19]。

和ACEI一样，此类药物也存在剂量效应关系，即在非糖尿病和糖尿病患者中，药物剂量越大(甚至是超大剂量)，蛋白尿减少程度也越大[31-34]。例如，在SMART试验中，269例使用坎地沙坦最大允许剂量(16mg/d)治疗7周后蛋白尿仍大于1g/d的患者被随机分配到坎地沙坦16mg/d、64mg/d或128mg/d组中[34]。与坎地沙坦16mg/d组相比，128mg/d组的患者在30周时蛋白尿减少程度显著更大(均数差值为33%)，而血压在各组之间无差异。虽然有11例患者因高钾血症而退出试验，但是各组间的高钾血症发病率并没有差异。在推荐使用如此高剂量的治疗方案之前，还需对其疗效和安全性做进一步的研究。

ACEI联合ARB — ACEI与ARB联用时蛋白尿减少程度似乎高于单用其中任意一种药物，但尚无研究比较过这两种药物联用与单用其中一种药物但剂量加倍的疗效[19]。然而，目前尚未证实两种药物联用能够改善肾脏结局，并且可能更易出现不良反应。 (参见下文‘ACEI和ARB联合治疗’)

其他抗高血压药物 — 其他抗高血压药物对蛋白排泄量的影响各不相同。在使用RAS抑制剂时可加用这些药物以进一步减少蛋白排泄量，但仅有一项试验(AASK)评估了这种治疗方案在减缓非糖尿病CKD患者疾病进展方面的疗效。 (参见下文‘抗高血压治疗AASK试验’)

钙通道阻滞剂 — 非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如地尔硫卓和维拉帕米)，对蛋白尿患者具有显著的抗蛋白尿作用[20,35,36]。相比之下，二氢吡啶类药物(如氨氯地平和硝苯地平)对蛋白尿的作用各不相同，可能增加或减少蛋白排泄量，或对其无影响[19,35,37]。

一项纳入23项研究的系统评价(校正了样本量、研究时长和基线值)阐明了非二氢吡啶类与二氢吡啶类钙通道阻滞剂间的差异[35]。根据对510例患者中进行的单药治疗的分析，非二氢吡啶类使平均蛋白尿水平减少了30%，而二氢吡啶类使蛋白尿水平增加了2%(这两类药物之间的差异的95%CI为10%-54%)。当这些药物与ACEI或ARB联用时，也得到了相似的观察结果：尽管降压作用相近，但是非二氢吡啶类使蛋白尿平均减少39%，而二氢吡啶类使蛋白尿平均增加2%。

使这两类药物对蛋白尿产生不同影响的机制可能包括：二氢吡啶类优先扩张入球小动脉，从而导致更多的主动脉压力被转移到肾小球上；非二氢吡啶类和二氢吡啶类钙通道阻滞剂改变肾脏自身调节、肾小球的通透性和可能的其他因素的能力不同[35]。

盐皮质激素受体拮抗剂 — 在ACEI和/或ARB的基础上，加用盐皮质激素受体拮抗剂(对螺内酯的相关研究多于依普利酮)能进一步减少蛋白排泄量[38-42]。以下是来自一项纳入了7项试验的meta分析的结果，在这些试验中，患者在接受ACEI和/或ARB治疗的基础上联合螺内酯(通常为25mg/d)或安慰剂治疗[38]：

●螺内酯治疗组的蛋白尿减少幅度显著更大(加权均数差值为800mg/d，95%CI 330-1270mg/d)。

●螺内酯治疗组患者的收缩压也略微更低(3.4mmHg)，差异有统计学意义。

●螺内酯组和安慰剂组估算GFR(estimated GFR, eGFR)的短期变化(随访短于1年)相近。

然而，这些研究中大多数并未首先使用ACEI或ARB的最大剂量，并且盐皮质激素受体拮抗剂与高钾血症风险增加相关(在该meta分析中RR为3.1)[38]。尚需长期试验以确定盐皮质激素受体拮抗剂是否能减缓肾病进展。

直接肾素抑制剂 — 直接肾素抑制剂(direct renin inhibitor, DRI)与盐皮质激素受体拮抗剂相似，可在ACEI或ARB的基础上加用以进一步减少蛋白尿。然而，这似乎并没能转化为临床获益。相关问题将在别处详细讨论。 (参见“高血压治疗中的肾素-血管紧张素系统抑制”，关于‘直接肾素抑制剂’一节)

作用很小或没有作用的药物 — 其他抗高血压药物对蛋白排泄的作用很小或几乎没有[20,22,23]。例如，β受体阻滞剂、利尿剂和α1受体阻滞剂(如哌唑嗪)的抗蛋白尿作用通常不如RAS抑制剂[20,22,23]。在1995年的一项meta分析中，ACEI使蛋白排泄量降低了40%，而与之相比使用β-受体阻滞剂仅降低16%，其他非钙通道阻滞剂抗高血压药物则仅降低14%[20]。交感神经阻滞剂(如甲基多巴和胍法辛)对蛋白排泄的作用很小。

盐摄入量的重要性 — CKD患者中，钠摄入量高(约6g/d以上)可使发生心血管事件的风险增加，包括心力衰竭、心肌梗死和脑卒中[43]。关于减少钠摄入量对心血管疾病的作用，详细内容参见其他专题。 (参见“盐摄入、限盐和原发性(特发性)高血压”，关于‘膳食限盐对心血管疾病及死亡率的影响’一节)

此外，对于有蛋白尿的CKD患者，RAS抑制剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂的降蛋白尿效应在盐摄入量较高时会受损，即使血压控制看似恰当，而限制盐摄入量则可增强其抗蛋白尿效应[21,44-51]。RAS抑制剂预防蛋白尿CKD患者发生终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)的益处或许还可被低盐膳食增强和/或被高盐膳食减低[49-51]。在糖尿病肾病患者中也有类似发现。 (参见“糖尿病肾病的治疗”，关于‘盐摄入和蛋白尿’一节)

下列实例说明了试验结果的范围：

●一项交叉试验(HONEST)纳入了52例有蛋白尿的CKD患者(平均蛋白排泄量为1.6g/d，平均肌酐清除率为70mL/min)，所有患者均使用赖诺普利治疗[44]。对患者按随机顺序给予全部4种治疗，且各治疗方案均持续6周，这4种治疗分别为：低钠膳食加安慰剂、低钠膳食加缬沙坦、常规钠膳食加安慰剂，以及常规钠膳食加缬沙坦。低钠膳食(平均尿钠排泄量为106meq/d)使每日平均尿蛋白排泄量降低的程度显著大于常规钠膳食(平均尿钠排泄量为184meq/d)加用缬沙坦治疗(51% vs 21%)。在低钠膳食的基础上加用缬沙坦对减少蛋白排泄量产生的额外作用极小。

在血压控制方面也可见相似的差异。低钠膳食可使平均收缩压从基线的134mmHg降至123mmHg，而在常规钠膳食或低钠膳食基础上加用缬沙坦仅能使血压再降低2-3mmHg。

●在肾病中雷米普利有效性(Ramipril Efficacy In Nephropathy, REIN)试验和REIN-2试验所纳入的500例蛋白尿CKD患者中，高钠膳食与ACEI雷米普利诱导的降蛋白尿效应减弱和ESRD发病率升高相关[49]。高钠膳食[定义为24小时尿钠排泄量>250mmol钠(14g食盐)/d]患者与低钠膳食[定义为24小时尿钠排泄量<125mmol钠(7g食盐)/d]患者相比，有下列不良结果：

•雷米普利治疗3个月时蛋白尿减少的幅度显著较小(20% vs 31%)。在低钠膳食患者中，最初3个月的这种蛋白尿减少在整个4年的研究期中持续存在。然而，高钠膳食患者中蛋白尿在初期的这种降低会逐渐变少，并在研究结束前回到采用雷米普利治疗前的水平。

•ESRD发病率显著较高(32% vs 16%)。高钠膳食组较高的ESRD风险独立于年龄、性别、肾病病因和血压。然而，这种相关性在控制了蛋白尿的变化之后减弱，提示高钠膳食可使ACEI的有益作用减小。

因此，使用ACEI或ARB药物治疗时，如果达到目标血压后蛋白排泄量仍没有充分降低，应嘱患者摄入低盐膳食。通过采集24小时尿液检测钠和肌酐来评估患者的基线钠摄入量，其中肌酐排泄被用来评估尿液采集的完整性，预期正常值将在别处讨论。如果在几个月后蛋白排泄量的下降程度小于预期，可再次采集24小时尿液，以确定患者是否遵循了低盐膳食。 (参见“肾功能的评估”，关于‘肌酐清除率’一节)

如果患者未能遵循低盐膳食，则给予利尿剂可提高RAS抑制剂的抗蛋白尿作用[52,53]。在使用ACEI或ARB治疗的患者中，限盐并联合利尿剂与单用其中一种干预措施相比，可提供更强的抗蛋白尿作用和更好的降血压作用[54]。

盐摄入与限盐对血压和抗高血压药物疗效的影响将单独讨论。 (参见“盐摄入、限盐和原发性(特发性)高血压”，关于‘膳食限钠对血压的影响’一节)

肾素-血管紧张素系统抑制剂对CKD进展的作用 — 临床试验已证实，采用RAS抑制剂(主要是ACEI)进行抗高血压治疗对有蛋白尿的非糖尿病CKD患者有益。ARB的肾脏保护作用在糖尿病肾病患者中得到了最好地体现。ARB与ACEI对非糖尿病CKD患者的肾脏保护作用似乎相似，但支持性数据有限[27]。 (参见“糖尿病肾病的治疗”，关于‘ARB的肾脏保护作用’一节)

本章节将总结一些试验及相关meta分析，这些试验评估了与其他抗高血压药物相比，RAS抑制剂对非糖尿病CKD患者疾病进展的效果。评估在这类患者中目标血压重要性的试验将随后讨论。 (参见下文‘目标血压对CKD进展的影响’)

meta分析 — 针对随机试验(包括后文介绍的那些试验)的meta分析提供的证据支持ACEI对蛋白尿患者具有优势益处[7,55-60]。一项有代表性的meta分析评估了来自11项随机对照试验(共1860例非糖尿病CKD患者)的患者水平数据；其他治疗方法为其他抗高血压药物和安慰剂[56]。经统计校正后，结果表明与其他治疗相比，ACEI治疗可显著减少进展至ESRD的比率(7.4% vs 11.6%，RR 0.69，95%CI 0.51-0.94)，而ACEI组与其他治疗组患者发生基线血清肌酐浓度加倍或ESRD的比率为13.2%与20.5%(RR 0.70，95%CI 0.55-0.88)。ACEI的益处随患者基线蛋白尿水平的增加而增大，在蛋白尿低于500-1000mg/d的患者中其益处甚微[58]。ACEI降低血压的程度也显著更大(4.5mmHg vs 2.3mmHg)，但这可能是由于其中5项试验为ACEI与安慰剂进行比较的缘故。

一项包含12项试验的meta分析证实了ACEI和ARB对延缓蛋白尿患者的CKD进展的益处，这些试验中有的纳入了尿白蛋白严重增加(以前称为“大量白蛋白尿”)的患者，有的则纳入了尿白蛋白严重增加及尿白蛋白适度增加(以前称为“微量白蛋白尿”)的患者[61]。与其他抗高血压药物相比，ACEI治疗可显著降低ESRD的发病率(2.6% vs 3.8%；RR 0.67，95%CI 0.54-0.84)。与其他药物相比，ARB药物治疗也降低了ESRD的发病率(14% vs 18%；RR 0.78，95%CI 0.66-0.90)。

同一研究小组对这些试验的额外分析发现：基线收缩超过120mmHg、蛋白尿水平超过1000mg/d时，若收缩压越高、蛋白尿水平越高，则疾病进展的风险增加[7,58]。对于蛋白尿低于500mg/d的患者，尚无证据显示采用ACEI或ARB药物治疗或收缩压低于120mmHg有益[58]。当收缩压低于120mmHg时，患者的结局可能更差[62,63]。 (参见下文‘蛋白尿控制目标’和‘血压目标值’)

贝那普利试验 — 贝那普利试验纳入了583例多种非糖尿病CKD患者[64]。这些患者已应用各种不同的药物治疗将血压控制在理想水平，随后在其往常抗高血压治疗方案的基础上，将患者随机分配至加用贝那普利组或加用安慰剂组。基线时，平均血清肌酐浓度为2.1mg/dL(186μmol/L)，平均蛋白排泄量为1.8g/d。

观察到了以下结果：

●在试验期间，贝那普利组平均所达到的血压显著低于安慰剂组(135/84mmHg vs 144/88mmHg)。

●与安慰剂组相比，贝那普利治疗使蛋白排泄量减少了25%。

●贝那普利治疗组的300例患者中有31例进展至主要终点(定义为血清肌酐浓度翻倍或进展至需要透析治疗)，而安慰剂组的283例患者中有57例进展至主要终点。在贝那普利治疗组全部患者中相对危险降低率(relative risk reduction, RRR)为53%，其中基线肌酐清除率大于45mL/min的患者RRR为71%，而基线肌酐清除率小于等于45mL/min的患者RRR为46%。

●入组的慢性肾小球疾病患者和少数糖尿病肾病患者可从治疗中获益；而对于高血压性肾硬化患者这些结论是不确定的，因为该类事件发生得太少。后续试验证实，与β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂治疗相比，采用ACEI治疗时原发性高血压(primary hypertension，以往曾被称为essential hypertension)合并蛋白尿的患者和有蛋白尿的良性高血压性肾硬化黑人患者的GFR下降速率更慢，但其血压控制程度相当。 (参见下文‘抗高血压治疗AASK试验’)

●在64例多囊肾患者或蛋白排泄量低于1000mg/d的患者中，贝那普利治疗并没有益处，在这两类患者中血流动力学介导的肾小球病变并不明显。 (参见“常染色体显性遗传性多囊肾的病程和治疗”，关于‘治疗’一节)

REIN试验 — REIN试验也报道有获益，在这项试验中，非糖尿病性CKD患者被随机分配到其他抗高血压药物加雷米普利或加安慰剂组，以使舒张压低于90mmHg[65]。基线时，患者的平均血清肌酐浓度为2.4mg/dL(212μmol/L)，平均蛋白排泄量为5.3g/d。

两组间的血压控制水平相同。蛋白排泄量超过3g/d的患者提前终止了这一试验，因为ACEI在减缓肾功能下降方面具有显著益处(每月0.53mL/min vs 安慰剂组每月0.88mL/min)。

一项观察性随访研究在最初被纳入试验阶段的患者中，评估了有关雷米普利治疗的这些益处对于蛋白排泄量超过3g/d的患者是否能持续这一问题[66]。肾功能下降速率和需要透析治疗是主要结局，这些结局在持续接受雷米普利治疗的患者(51例)，以及最初随机分配到常规抗血压治疗加安慰剂组并在观察随访期开始时就转为雷米普利治疗的患者(46例患者)中进行了评估[66]。在20个月(以及在试验期及观察性随访总共44个月)时，观察到了以下获益：

●最初随机分配到雷米普利组的患者其平均GFR下降速率从0.44减少至0.10mL/(min·1.73m2)，而最初未进入雷米普利组的患者从0.81降至0.14mL/(min·1.73m2)。

●在观察随访期结束时，最初随机分配至雷米普利组的患者其GFR显著较高[35.5 vs 23.8mL/(min·1.73m2)]。

●在全部44个月的随访期间(包括试验阶段和观察阶段)，与那些最初分配至其他抗高血压药物治疗并随后转为雷米普利治疗组的患者相比，最初分配至雷米普利组的患者中ESRD的发病率明显较低(19% vs 35%)。

继续随访至60个月时发现，部分继续雷米普利治疗的患者其GFR水平甚至较基线值增高[67]。

对REIN试验的事后分析评估了雷米普利对不同程度蛋白尿和GFR下降的患者的益处[68,69]：

●给予GFR小于45mL/min且蛋白尿介于1.5-3g/d的患者雷米普利治疗，可使其GFR下降速率显著降低[每月-0.31 vs 其他药物治疗组的每月-0.40mL/(min·1.73m2)]，并且降低ESRD的发病率(18% vs 52%)[68]。

●无论患者的初始(基线)GFR处于最低[11-33mL/(min·1.73m2)]、中间[33-51mL/(min·1.73m2)]或是最高[51-101mL/(min·1.73m2)]三分位数区间，均可观察到雷米普利对肾脏的益处。与其他药物相比，雷米普利治疗使初始GFR处于最低、中间和最高三分位数区间的患者GFR下降速率分别降低20%、22%和35%，并且使ESRD的发病率分别降低33%、37%和100%[69]。在各三分位数区间之间不良事件发生率相近，而在各三分位数区间内部，雷米普利和其他治疗组的不良事件发生率也是相近的。

因此，雷米普利的初始和随访研究均强烈提示，那些有显著蛋白尿的患者尤其能从治疗中获益，这一发现与其他试验所观察到的结果相近[65-68,70,71]。在非肾病性蛋白尿(1.0-2.9g/d)患者中也可见显著获益[68]。

雷米普利的相对获益似乎还独立于初始GFR水平，但在肾病病程较早期开始治疗则绝对获益更大。考虑到许多患者有显著的肾功能不全[如最低三分位区间患者的GFR为11-33mL/(min·1.73m2)]，雷米普利治疗的不良反应发生率低说明试验排除了存在低血容量和肾动脉狭窄证据的患者，并且在开始ACEI治疗之前停止了利尿剂的使用。

REIN-2试验 — 针对有蛋白尿的非糖尿病CKD患者(平均基线GFR为35mL/min和平均蛋白尿2.9g/d)的REIN-2试验发现，二氢吡啶类钙通道阻滞剂缺乏肾脏保护作用，即使是作为ACEI的附加治疗来积极控制血压[72]。在REIN-2试验中，335例接受雷米普利(2.5-5mg/d)的患者被随机分配到常规组(舒张压低于90mmHg)或强化血压控制组(低于130/80mmHg)，强化组加用了非洛地平以达到更低的目标血压水平。实际达到的平均动脉压分别为96.2mmHg和99.5mmHg(分别对应130/80mmHg和134/82mmHg)。

中位随访时间为19个月时，两组间进展至ESRD的患者比例(23% vs 20%)、GFR下降水平以及对蛋白尿的影响的差异均无统计学意义。

这些结果与以往的观察结果一致，即二氢吡啶类钙通道阻滞剂不能为有蛋白尿的非糖尿病肾病患者提供肾脏保护作用，即使患者从固定剂量的ACEI中获得了进一步的血压降低。

抗高血压治疗AASK试验 — 通常认为在非洲裔美国人中，使用钙通道阻滞剂或利尿剂的单药疗法比使用ACEI能更好地控制高血压患者的血压。 (参见“黑人高血压的治疗”，关于‘抗高血压药的选择’一节)

非洲裔美国人肾病和高血压研究(African American Study of Kidney Disease and Hypertension, AASK)试验纳入了1094例高血压肾病的非洲裔美国患者。平均GFR为46mL/(min·1.73m2)(整体范围是20-65mL/min)，平均蛋白排泄量大约为男性600mg/d和女性400mg/d。在长期高血压的非洲裔美国人中，其他原因无法解释的进展性CKD伴轻度蛋白尿几乎总是伴有仅与高血压性肾硬化这一种疾病相符的组织学改变[73]。

患者被随机分配至采用3种不同的抗高血压药物和2个不同的目标血压组。有关目标血压的资料将在下文介绍。 (参见下文‘关于目标血压的AASK试验’)

患者被随机分配到ACEI治疗组(雷米普利2.5-10mg/d)、钙通道阻滞剂组(氨氯地平5-10mg/d)或β受体阻滞剂组(美托洛尔50-200mg/d)；为达到血压目标值，还在初始单药治疗方案的基础上加用了其他抗高血压药物[37]。主要结局是GFR变化率，而核心次要结局则是一个复合终点：GFR下降超过50%或下降幅度大于25mL/(min·1.73m2)、发生ESRD或死亡。

雷米普利组和氨氯地平组的GFR 3年下降率相近。然而，在校正了基线协变量之后，与氨氯地平相比，雷米普利使复合终点的相对危险度显著降低38%。

然而，雷米普利与氨氯地平相比，其3年时的相对有效性随基线时蛋白尿的程度而不同：

●大约1/3患者的尿蛋白-肌酐比值大于0.22(该蛋白-肌酐比值约相当于24小时内尿蛋白300mg)，这部分患者中平均蛋白排泄量为男性1.5g/d，女性1.2g/d。在这些患者中，雷米普利治疗使GFR下降速率显著减少36%(每年2.0mL/min)，而复合终点事件发生率显著减少48%。

●在其余尿蛋白/肌酐比值小于等于0.22的患者中，各处理组之间平均GFR下降程度或临床复合终点事件发生率的差异无统计学意义。

4年随访的最终结果显示，在减少GFR下降速率方面，各药物组之间的差异无统计学意义。然而，雷米普利治疗组的复合终点事件发生率显著低于氨氯地平组(6.9%/年 vs 8.2%/年)或美托洛尔组(6.9%/年 vs 8.7%/年)[74]。 (参见“高血压性肾硬化的临床特征、诊断和治疗”，关于‘降压药的选择’一节)

在AASK试验完成之后，所有参与者被邀请入组该研究的队列研究阶段，在此期间给予所有患者雷米普利治疗。在队列研究阶段继续随访5年后，患者的肾脏病进展显著减缓，但并未停止[75,76]。与受控的诊室血压或“白大褂”高血压(即在医生诊所有高血压，而在家中没有)患者相比，靶器官损伤(蛋白尿、左心室肥厚)更可能发生在诊室中血压控制好但夜间血压升高的患者、隐性高血压患者(指在诊室血压正常，但在日间通过动态血压监测为高血压的患者)、孤立性动态高血压或持续性高血压患者[76]。 (参见“成人动态及家庭血压监测和白大衣高血压”，关于‘夜间血压和非杓型血压’一节和“成人动态及家庭血压监测和白大衣高血压”，关于‘隐性高血压’一节)

在晚期疾病中的应用 — 一个常见问题是晚期CKD患者是否也能获得ACEI或ARB治疗的益处，特别是考虑到这些患者的高钾血症风险增加。换言之，是否存在一个血清肌酐浓度阈值，超过该阈值的患者不能采用上述治疗呢？这一问题的答案似乎是否定的，但真正的终末期疾病除外。

一项来自中国的研究最好地阐明了RAS抑制剂对晚期疾病的潜在价值，该研究将422例非糖尿病CKD患者随机分配到在其他抗高血压治疗的基础上加用贝那普利组或加用安慰剂组，以使收缩压和舒张压分别降至低于130mmHg和80mmHg[77]。基于基线血清肌酐浓度，将患者分为2组：

●组1包括141例患者，其血清肌酐浓度在1.5-3.0mg/dL之间(133-265μmol/L)，平均eGFR和蛋白尿水平分别为37mL/(min·1.73m2)和1.6g/d。

●组2包括281例患者，其血清肌酐浓度在3.1-5.0mg/dL(274-442μmol/L)，平均eGFR和蛋白尿水平分别约为26mL/(min·1.73m2)和1.6g/d。

所有患者均先参与8周准备期，在此期间接受4周的贝那普利(10mg/d)治疗；对受试者进行严密监测，即每周测量血清肌酐、血清钾和血压水平；如果血清肌酐浓度增加小于30%、血清钾浓度仍低于5.6meq/L，并且没有不良反应发生时，则将剂量增至10mg一日2次。在此期间，94例患者因出现干咳、肾功能显著变化、严重高钾血症或依从性差等原因被剔除进一步研究。因此，该研究组具有高度选择性。

组1中剩下的全部104例患者均接受了贝那普利治疗(剂量为10mg，一日2次，因为给予他们安慰剂被认为是违背伦理的)，而组2中剩余的224例患者被随机分配至贝那普利组(10mg，一日2次)或安慰剂组。为达到血压目标值，还给予了患者额外的抗高血压治疗。主要终点是由血清肌酐水平加倍、ESRD或死亡组成的复合终点，而次要终点则为蛋白尿的变化和肾病进展速率。

在平均随访3.4年时观察到了以下结果：

●组2中接受贝那普利治疗的患者[平均GFR为26mL/(min·1.73m2)]达到主要终点的人数明显更少(41% vs 安慰剂组60%)，使得有效药物治疗的患者总体风险降低43%。组1中达到主要终点的患者也较少(22%)，这些患者的疾病均更轻，且均接受了贝那普利治疗。

●在组2患者中，贝那普利治疗有以下显著获益：血清肌酐浓度加倍和发生ESRD的风险分别降低了51%和40%、蛋白尿水平降低幅度更大(52% vs 20%)，以及GFR下降速率更低[每年6.8 vs 8.8mL/(min·1.73m2)]。

●在蛋白尿排泄量超过1g/d的患者中，蛋白尿降低的程度与eGFR下降速率显著相关。

●贝那普利治疗的获益与血压降低无关，因为各组所达到的血压水平相当。

●贝那普利组和安慰剂组的主要不良反应发生率相近。

未发生严重高钾血症的原因可能有以下1种或多种因素：组2中约5%的患者因在8周准备期间出现高钾血症而被剔除本研究；本研究中患者的膳食钾摄入量可能低于西方国家的患者；超过80%的患者使用了利尿剂，可能导致肾脏钾排泄量增加[78]。剔除了糖尿病患者(糖尿病与低醛固酮症风险增加相关)可能也是高钾血症发病率低的原因之一。 (参见“低醛固酮症的病因、诊断和治疗(Ⅳ型肾小管性酸中毒)”，关于‘糖尿病和肾功能不全’一节)

REIN试验得到了支持在晚期肾衰竭患者中使用ACEI有益处的进一步证据。如前文所述，初始GFR最低组[11-33mL/(min·1.73m2)]的患者GFR下降速率减小20%，ESRD发病率减少33%[69](参见上文‘REIN试验’)。此外，在极晚期疾病[血清肌酐浓度大于6.0mg/dL(530μmol/L)]患者中，应用ACEI或ARB似乎不会加速患者对长期透析的需要，但高钾血症的风险增加[79]。ACEI似乎还能延缓腹膜透析治疗患者残余肾功能的丢失速率[80]。

在年龄较大的患者中使用 — 尚未知晓抑制RAS在蛋白尿CKD患者中的治疗获益是否可延伸至70岁以上的患者，因为上述大多数试验并未纳入这类人群[71]。年龄较大的患者在治疗中更可能出现不良反应(包括急性肾损伤和高钾血症)，因此这一问题十分重要。 (参见“血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的主要副作用”，关于‘GFR降低’一节和“血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的主要副作用”，关于‘高钾血症’一节)

较年长的CKD患者也少有出现上面引用的大多数RAS抑制剂试验中所需的蛋白尿水平。一项关于年龄超过70岁并存在CKD的1190例美国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)受试对象的分析论证了这一点，其中CKD定义为eGFR小于60mL/(min·1.73m2)或白蛋白-肌酐比值大于200mg/g肌酐(约等于尿蛋白300mg/d)[71]。仅13%的患者具有这一蛋白尿水平。目前尚无证据显示应用RAS抑制能使蛋白排泄量小于500mg/d的患者获益[58]。

除此之外，年龄较大的患者的存活时间很可能也不够长，不足以显示出RAS抑制剂的益处。例如，一项有关790,342例年龄达70岁或以上的退伍军人的研究计算了使用RAS抑制剂阻止1例ESRD事件所需的治疗人数(number-needed-to-treat, NNT)，假设此类药物治疗可使相对危险度降低30%(类似于在较年轻人群中的效果)[81]。NNT的范围为：在eGFR为45-59mL/(min·1.73m2)并且试纸尿干化学法检测无尿蛋白的患者中高达2500，而在eGFR为15-29mL/(min·1.73m2)并且试纸尿干化学法检测蛋白尿为2+或更严重的患者中则低至16。超过90%的患者队列NNT大于100，与针对较年轻患者的试验所计算的NNT(通常小于25)相比，这一结果较差。

上面的研究结果表明，绝大多数年龄超过70岁的CKD患者不能从RAS抑制剂治疗中获得肾脏保护益处，反而可能因副作用发生率更高而受害[82]。然而，该结论不一定适用于蛋白尿排泄量大于1g/d的患者，这些患者使用RAS抑制剂可能延缓疾病进展，而这一益处很可能大于任何风险。因此应仔细监测患者。 (参见下文‘在非蛋白尿CKD患者中缺乏获益’)

蛋白尿对治疗的反应作为结局的预测因素 — 有关非糖尿病CKD的众多研究(主要为观察性事后分析)和meta分析已报道初始的尿蛋白排泄水平、治疗导致的蛋白尿减少与肾病进展延缓之间具有相关性[7,56,65,68,70,83-88]。例如：

●MDRD研究发现，在最初4个月中蛋白排泄量每减少1g/d，GFR下降速率每年减缓0.9-1.3mL/min[86]。蛋白尿的减少与血压水平相关，那些控制血压更积极的患者中这种情况更为突出。

●对于REIN试验中蛋白排泄量大于等于3g/d的患者，GFR下降速率与蛋白尿的降低程度呈负相关，并且获益大小似乎超过了根据血压降低情况所预期的程度[65]。

除了与CKD患者尿蛋白下降有关的获益之外，抗高血压治疗的初始抗蛋白尿效应消失还与肾功能障碍的恶化相关。一项纳入了33例非糖尿病肾病患者的报道阐述了这一现象，这些患者采用ACEI治疗得到了初始抗蛋白尿效应，但其中14例患者的这种获益在约19个月后消失[87]。这些患者的肌酐清除率下降速度显著增加(在获益存在期间和获益消失期间分别为每月+0.05mL/min vs -0.70mL/min)。

大多数研究发现，较好的肾脏结局与既能降低蛋白尿又能降低血压的药物相关。然而，目前还没有试验评估过“目标蛋白尿水平”，即对蛋白尿的不同下降程度进行比较。

就监测蛋白尿而言，我们通常通过反复检测随机尿样本中的尿蛋白-肌酐比值或白蛋白-肌酐比值来监测蛋白排泄量。这些检测在发现蛋白排泄量的变化方面是相当准确的。 (参见下文‘蛋白尿控制目标’和“成人尿蛋白排泄量的评估和单纯性非肾病变蛋白尿的评价”)

不良反应 — 抑制RAS可引起多种不良反应。 (参见“血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的主要副作用”)

关于肾病的进展，ACEI和ARB可引起肾功能下降和血清钾浓度升高，这些变化通常在开始治疗后1-2周时发生。因此，在开始或强化治疗后的这个时间段，应当重复检测血清肌酐和血钾水平。

在开始或强化RAS抑制剂治疗之后出现的血清肌酐浓度轻度且稳定升高的长期临床意义仍不确定，因为其部分取决于肾小球内压力的下降，而后者被认为有助于延缓疾病进展。目前认为血清肌酐在初期升高至达基线水平以上30%-35%、并且在治疗最初的2个月内稳定是可以接受的，而且只要血压不下降过多，这也不是停止治疗的理由；血压下降过多最可能发生在初始治疗时发生容量不足(例如由利尿药治疗所致)的患者中[89,90]。一项针对12项随机试验的回顾性研究发现：血清肌酐急性并稳定升高多达30%的患者更有可能长期保持其肾脏功能，血清肌酐的这种升高并不是一个不良反应[89]。

ACEI和ARB联合治疗 — 许多试验和meta分析已证实，ACEI/ARB联合治疗的抗蛋白尿效应超过其中任意一种药物单药治疗的效应[19,91-96]。2013年的一项meta分析纳入了59项随访时间为1-49个月不等的试验，发现联合治疗与单药治疗相比更能显著减少蛋白排泄量(大约减少400mg/d)，并且还能增加达到正常白蛋白排泄水平的可能性(增加9.4%)[91]。在其他研究中，蛋白尿降低已被认为是结局更好的标志。 (参见上文‘蛋白尿对治疗的反应作为结局的预测因素’)

除了在蛋白尿CKD患者中缺乏已证实的益处以外，联合治疗还可能出现不良反应，纳入了25,620例已存在血管疾病或糖尿病的患者的ONTARGET试验证实了这点。ONTARGET试验旨在评估雷米普利、替米沙坦或两种药物联用在约4.5年的随访期间对心血管和肾脏终点的影响[97]。来自ONTARGET试验的后续报道评估了联合治疗与单药治疗在5623例患者亚组中的疗效，这些患者基线时已有肾功能下降[定义为eGFR< 60mL/(min·1.73m2)]和/或蛋白尿(定义为尿白蛋白-肌酐比值男性>177mg/g、女性>248mg/g，这些阈值大致对应24小时尿液采集样本中白蛋白超过300mg)[98]。

在肾功能下降的患者中观察到了以下结果：

●联合治疗会使ESRD(定义为需要长期透析治疗)或血清肌酐浓度加倍的发生率出现轻度但有统计学意义的增加(每年0.79% vs 0.56%)，而ESRD单独的发生率则出现无统计学意义的增加(每年0.34% vs 0.27%)。

●对于同时存在肾功能下降和蛋白尿的患者，联合治疗显著增加了发生ESRD或血清肌酐加倍的风险(每年4.8% vs 2.8%)，也显著增加了单独发生ESRD的风险(每年2.7% vs 1.6%)。

●联合治疗并未减少心血管疾病或死亡的风险。

与单药治疗相比，ACEI和ARB联合治疗还会增加高钾血症和低血压的发病率(在一项针对59项试验的系统评价中，增幅分别为3.4%和4.6%)[91]。 (参见“血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的主要副作用”，关于‘ACEI和ARB联合治疗’一节)

考虑到在多个大型试验(即ONTARGET、ALTITUDE、VA NEPHRON-D)中联合治疗缺乏被证实的获益并且具有潜在危害，我们推荐对非糖尿病CKD患者不使用ACEI和ARB联合治疗方案，但IgA肾病患者可能例外。相似的，欧洲药品管理局(European Drug Agency)认为RAS联合阻断治疗不应用于任何患者。 (参见下文‘蛋白尿控制目标’和“IgA肾病的治疗与预后”，关于‘尿蛋白和血压的目标’一节)

在非蛋白尿CKD患者中缺乏获益 — 前文章节中列出的数据一致表明RAS抑制剂在有蛋白尿的CKD患者中有优势获益。因此，当试图延缓非糖尿病CKD的进展时，蛋白排泄量高于1000mg/d这一阈值能识别出那些可能从RAS抑制剂抗高血压治疗中获益的患者[7,58,64,68,99]。然而，一些专家会将这一阈值设定为500-1000mg/d[3,100]。

相反，在蛋白排泄量少于500mg/d的患者中，RAS抑制剂的获益似乎并没有优势，如大多数肾硬化和多囊肾患者[58]。 (参见“高血压性肾硬化的临床特征、诊断和治疗”，关于‘降压药的选择’一节和“常染色体显性遗传性多囊肾引起的高血压”，关于‘药物的选择’一节)

目标血压对CKD进展的影响 — 在2003年，ACEI对进展性肾病的影响(ACE Inhibition in Progressive Renal Disease)研究小组得出结论：随机尿中总蛋白-肌酐比值大于等于1000mg/g(近似于蛋白排泄量>1000mg/d)的患者中，收缩压低于130mmHg与肾病进展的风险较低相关[7]。相较之下，没有证据显示蛋白排泄量少于1000mg/d的患者能从中获益(校正RR 1.0)。

虽然这些观察性数据不能排除血压正常或高血压更容易控制的患者较少有严重基础疾病的可能性，但几项试验和meta分析均得到了相似的结论。本章节将总结这些试验和meta分析，它们评估了目标血压对非糖尿病CKD进展的重要性。评估RAS抑制剂相比于其他抗高血压药物对蛋白尿和疾病进展两方面的效力的试验已在上文讨论。 (参见上文‘抗高血压药物对蛋白尿的作用’和‘肾素-血管紧张素系统抑制剂对CKD进展的作用’)

meta分析 — 已有数项meta分析综合评估了更积极地降低血压对CKD进展以及死亡风险的作用[101-103]。总体而言，更积极地降低血压能减少蛋白尿肾脏病患者CKD进展的风险，但在那些无蛋白尿的患者中则没有此作用。这些研究对蛋白尿定义不同，可为蛋白-肌酐比值大于0.22g/g，或为24小时蛋白排泄量超过300mg。此外，更积极地降血压可使蛋白尿CKD患者和非蛋白尿CKD患者的全因死亡率均降低。在随访时间相对较短的分析中没有识别到死亡率获益，但当对患者随访10年以上时，死亡率获益会变得明显。

这在以下例子中得到了阐明：

●一项meta分析综合了7项目标血压试验，共纳入5,308例CKD患者，这些患者接受随访至少1.6年[101]。与标准血压控制相比，更加积极地控制血压显著地降低了蛋白尿CKD患者的肾脏事件(定义为ESRD、血清肌酐浓度加倍或GFR降低50%)的风险(38.5% vs 40.5%)。相反，在无蛋白尿的CKD患者中，积极地控制血压使得肾脏事件发生率出现无统计学意义的升高(37.7% vs 35.0%)，但这一结果是从一个较小的患者亚组中得到的。一项包含其中3项最大型试验(MDRD试验、AASK试验和REIN-2试验)的较早期系统评价得出了相似结论，此外还发现，积极的血压控制对于死亡风险并无影响[102]。

●一项meta分析综合评估了来自其中两项最大型试验(AASK试验和MDRD试验，随访14-19年)的长期随访患者水平信息，结果显示，更强化的血压控制与总体死亡率降低有关(HR 0.87，95%CI 0.76-0.90)[103]。在不伴蛋白尿和伴蛋白尿的患者中死亡率降低程度相近。积极地降血压还降低了进展至ESRD的风险(HR 0.88，95%CI 0.78-1.00)，但这一获益仅限于蛋白尿CKD患者。

MDRD研究 — 来自多中心肾脏病膳食改变(Modification of Diet in Renal Disease, MDRD)试验的结果表明：疾病进展速率和抗高血压治疗的效力均与基线蛋白排泄量相关，而基线蛋白排泄量则反映了肾小球损伤的严重程度[99]。试验比较了两个组：一组采用常规血压控制(目标平均动脉压低于107mmHg，相当于140/90mmHg)，另一组采用更为积极的血压控制(目标平均动脉压为低于92mmHg，相当于125/75mmHg)，为期3年。实际达到的平均动脉压分别为96mmHg和91mmHg(分别相当于130/80mmHg和125/75mmHg)。近1/2的患者使用了ACEI治疗，但试验并未评估其选择性疗效。

对于585例平均基线GFR为39mL/min且平均尿蛋白排泄量为1.1g/d的患者，其试验结果可总结如下(图 2)：

●蛋白排泄量少于1g/d的患者其GFR丢失率最小(每年2.8-3.0mL/min)，但积极控制血压无获益。

●蛋白排泄量介于1-3g/d的患者疾病进展速度较快，并且积极控制血压可使其轻度获益。

●蛋白排泄量大于等于3g/d的患者疾病进展速度最快，但积极控制血压可延缓其疾病进展速度，这一作用在临床上和统计学上均有意义(GFR下降速率：常规血压控制组为每年10.2mL/min vs 积极血压控制组为每年6.7mL/min)。

●二次分析表明，积极控制血压对黑人患者可能尤为重要[104]。 (参见“黑人高血压并发症”，关于‘目标血压’一节)

一项后续研究报道了入组最初MDRD研究的患者的长期结局[105]。在1993年MDRD研究完成之后，随访所有受试者至2000年，以获得其肾衰竭(定义为透析或肾移植)的发病率和全因死亡率。在试验期间两组间血压的均数差值为7.6/3.8mmHg；而在随访期间未测量血压。在意向治疗分析中，积极控制血压组的患者明显更少发生肾衰竭(校正HR 0.68，95%CI 0.57-0.91)，或是发生肾衰竭或死亡的复合终点之一(0.77，95%CI 0.65-91)。肾衰竭约占所有事件的90%，而分析中并未单独提供死亡的风险比。

然而，针对该延长随访的一项亚组分析显示，积极控制血压仅在蛋白排泄量超过1g/d的患者中有显著获益(HR约为0.6-0.7)。在蛋白排泄量为300-1000mg/d或少于300mg/d的患者中，该风险比较高但无统计学意义(HR分别为0.8和>0.9)。当汇总所有蛋白排泄量少于等于1000mg/d的患者时，肾衰竭的风险比显著降低(0.79，95%CI 0.63-0.99)，但肾衰竭和死亡的复合结局的风险比却没有显著降低。

这项报道的重大局限在于未能获得两组患者在1993年之后的血压测量结果。因此，尚不清楚患者结局改善与最初被分配到较低目标血压组间的相关性是否与在随访期间仍能维持较低的血压有关联。

关于目标血压的AASK试验 — 在AASK试验中，1094例有长期高血压、合并其他原因无法解释的缓慢进展性CKD且通常有轻微蛋白尿(中位值约100mg/d)的非洲裔美国患者被随机分配到两个目标血压组：125/75mmHg或140/90mmHg组[37]。实际达到的血压为128/78mmHg和141/85mmHg。平均随访约4年时，GFR和其他肾脏参数的平均变化率在两组之间没有差异。

在试验阶段完成后，参与者被邀请继续参加该研究的队列研究阶段，在该阶段每例患者的血压目标值均为小于130/80mmHg[106]。在队列研究阶段(历时约5年)，强化血压控制组和标准血压控制组的平均血压分别为131/78mmHg和134/78mmHg。ACEI和ARB的使用情况在两组中是相似的。如同试验阶段所观察到的结果，两组间在肾脏病进展(定义为血清肌酐浓度加倍、诊断出ESRD或死亡)方面没有差异。然而，对于基线尿蛋白-肌酐比值大于0.22(对应的绝对蛋白排泄量为300mg/d；这些患者的24小时蛋白排泄量中位值约为1000mg/d)的患者，强化血压控制组的疾病进展风险显著降低(HR 0.73，95%CI 0.58-0.93)。相反，对于尿蛋白-肌酐比值小于0.22(24小时蛋白排泄量中位值为60mg，即无蛋白尿)的患者，强化血压控制未见获益。

完成队列研究阶段后，AASK参与者接受了中位时间14年的随访，利用美国肾脏数据系统(United States Renal Data System, USRDS)、美国国家ESRD注册数据和美国社会保障死亡索引数据随访了ESRD和死亡的发生[103]。更强化血压控制对于ESRD发病率的影响取决于患者是否存在蛋白尿(蛋白尿>1g/d的患者中，HR 0.59，95%CI 0.41-0.85；而在蛋白尿小于等于1g/d的患者中，HR 1.05，95%CI 0.83-1.32)。相较之下，积极降血压的死亡率获益并不受蛋白尿的影响(HR 0.81，95%CI 0.68-0.98)。

多囊肾 — 多囊肾通常伴有极少蛋白尿或不伴有蛋白尿。例如，在一项纳入270例患者的研究中，平均尿蛋白排泄量为260mg/d，仅有48例(18%)患者的蛋白排泄量超过300mg/d[107]。肾功能障碍更严重的患者有较多的蛋白尿(平均约900mg/d)。 (参见“常染色体显性遗传性多囊肾病的肾脏表现”，关于‘蛋白尿’一节)

一项随机试验中纳入了75例合并高血压和左心室肥厚的常染色体显性遗传性多囊肾(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)患者，他们被随机分配到严格血压控制组(小于120/80mmHg)或标准血压控制组(135-140/85-90mmHg)[108]。严格血压控制组和标准血压控制组所达到的平均血压分别为90mmHg和101mmHg(两组分别对应约116/77mmHg vs 133/87mmHg)。7年时，两组间肾功能没有差异。 (参见“常染色体显性遗传性多囊肾引起的高血压”)

蛋白尿控制目标 — 此处讨论的蛋白尿控制目标只适用于有蛋白尿的CKD患者。2004年肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, K/DOQI)临床实践指南在关于CKD患者的高血压以及抗高血压药物方面，推荐设定目标值为随机尿样本中的尿蛋白-肌酐比值小于500-1000mg/g肌酐[100]。然而，根据尿蛋白-肌酐比值估计的蛋白尿可能与每日蛋白排泄量之间有显著差异。例如，50岁以下男性的肌酐排泄量为20-25mg/(kg瘦体重·d)。因此，一位不肥胖的、瘦体重为80kg的男性可能排泄2000mg肌酐。对于这样一例患者而言，尿蛋白-肌酐比值为1000mg/g即代表其蛋白排泄量约为2g/d。这对于IgA肾病患者可能代表着结局不良，因为IgA患者的蛋白排泄量超过1000mg/d与不良肾脏预后相关。 (参见“IgA肾病的治疗与预后”，关于‘蛋白排泄大于1g/d’一节和“成人尿蛋白排泄量的评估和单纯性非肾病变蛋白尿的评价”)

由于仅使用尿蛋白-肌酐比值存在这种潜在局限性，故我们建议使用下面的方法来测量和监测蛋白排泄量，这一方法综合考虑了采用完整的24小时尿液收集的较高准确性以及使用随机尿样本监测的更为便捷性：

●应在初步评估期间进行24小时尿液收集，测量蛋白和肌酐两者的排泄量。可根据肌酐排泄量来评估24小时尿液收集的完整性。肌酐排泄的标准值随肌肉质量不同而不同，因此，它可随着年龄、性别和体力活动而变化：对于年龄小于50岁的患者，男性为20-25mg/kg估计的瘦体重，女性为15-20mg/kg估计的瘦体重；对于年龄介于50-90岁的患者，肌酐排泄量进行性下降50%(在男性中降至约10mg/kg估计的瘦体重)。 (参见“肾功能的评估”，关于‘肌酐清除率’一节)

●如果最初24小时尿液收集似乎是完整的，那么对蛋白排泄率的估算可能是准确的。这一标本中的尿蛋白-肌酐比值可能与蛋白尿总量相关，而随机尿标本中的尿蛋白-肌酐比值随后可被用于监测蛋白尿的程度，只要肌肉质量是稳定的。例如，如果在一次看似完整的尿液收集中24小时蛋白排泄量为3g/d，且尿蛋白-肌酐比值为2.0，那么该比值低于0.7可能意味着目标蛋白尿低于1g/d。

我们建议蛋白尿目标值小于1000mg/d，这类似于K/DOQI推荐的500-1000mg/g肌酐。要达到这一目标值可能较为困难，特别是肾病综合征患者。对于此类患者，我们建议将尿蛋白至少从基线值减少50%-60%，且蛋白排泄量应少于3.5g/d。该方案是基于一项观察性研究，此研究中348例合并膜性肾病的肾病综合征患者接受了RAS抑制剂治疗，部分患者还接受了免疫抑制治疗，并随访最少1年[109]。与仅达到上述目标值中的一项或均未达到的患者相比，达到所有目标值的患者其GFR丢失速率(每月0.17mL/min vs 每月0.86mL/min)和ESRD发病率(9% vs 29%，校正HR 0.17)均显著降低。在原发性FSGS患者中，亚肾病性蛋白尿也与良好的肾脏预后相关。 (参见“特发性膜性肾病的治疗”，关于‘获得缓解的重要性’一节和“原发性局灶节段性肾小球硬化的治疗”，关于‘蛋白尿的程度’一节)

对于上述方案，IgA肾病是一个例外，因为这类患者蛋白排泄量超过1000mg/d(或是超过500mg/d)就与较高的疾病进展风险相关。因此，如果可能，应将所有患者的蛋白尿目标值定为低于1000mg/d(甚至可能是低于500mg/d)。相关支持数据参见其他专题。 (参见“IgA肾病的治疗与预后”，关于‘蛋白排泄大于1g/d’一节和“IgA肾病的治疗与预后”，关于‘尿蛋白和血压的目标’一节)

血压目标值 — 对于不存在蛋白尿的非糖尿病CKD患者，我们达到目标血压的方法与在无CKD的患者中类似，这一内容将在别处讨论。 (参见“高血压治疗中目标血压应该是多少”，关于‘我们设定目标血压的方法’一节)

然而，在蛋白尿CKD(定义为蛋白排泄量为500-1000mg/d或以上)患者中，我们推荐将其血压降至130/80mmHg以下。支持这一血压目标的最佳数据来自于上述MDRD试验和AASK试验，以及综合了这些试验的meta分析。这一推荐与2012年国际KDIGO血压管理指南对CKD患者制定的推荐相似。 (参见上文‘目标血压对CKD进展的影响’)

关于糖尿病患者(伴或不伴肾病)，我们推荐的血压目标值将单独讨论。 (参见“糖尿病患者的高血压治疗”，关于‘目标血压’一节和“糖尿病肾病的治疗”)

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“Patient education: Medicines for chronic kidney disease (The Basics)”)

总结与推荐

背景

●在慢性肾脏病(CKD)患者中，无论肾脏病的原发病因和初始肾小球滤过率(GFR)如何，尿蛋白排泄量越多，GFR下降速度就越快(图 1)。观察性研究表明，舒张压低于90mmHg的CKD患者比合并高血压的CKD患者能更好地保留GFR。对于有蛋白尿(定义为尿蛋白排泄>500-1000mg/d)的CKD患者，更低的血压目标值(<130/80mmHg)与更好的肾脏结局相关。 (参见上文‘蛋白尿以及蛋白尿治疗反应的重要性’和‘血压控制的重要性’)

●抗高血压药物对蛋白尿的影响随药物种类和盐摄入情况的不同而变化：

•无论慢性肾脏病(CKD)的病因为何，当血压已得到控制时，肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂，如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，均在降低蛋白尿方面比其他抗高血压药物都更加有效。这一优势获益被认为是由肾小球内压力降低或是其他因素所致。ACEI和ARB的抗蛋白尿作用似乎相近。 (参见上文‘肾素-血管紧张素系统抑制剂’)

•非二氢吡啶类钙通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米对蛋白尿患者有显著的抗蛋白尿效应。相比之下，二氢吡啶类药物，如氨氯地平和硝苯地平，对蛋白尿的影响则各异，其可使蛋白排泄量增加、无变化或降低。 (参见上文‘钙通道阻滞剂’)

•当在血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和/或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗的基础上加用盐皮质激素受体拮抗剂(对螺内酯的研究多于依普利酮)时，可进一步减少蛋白排泄量。 (参见上文‘盐皮质激素受体拮抗剂’)

•其他抗高血压药物对蛋白排泄量的影响很小或几乎没有。 (参见上文‘作用很小或没有作用的药物’)

•对于有蛋白尿的慢性肾脏病(CKD)患者，即使其血压控制看似适当，肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂的抗蛋白尿作用在高盐摄入时受损，而限制盐摄入则抗尿蛋白效应会增强。在糖尿病肾病患者中也有类似发现。如果患者未做到低盐膳食，给予利尿剂也能提高RAS抑制剂的抗蛋白尿作用。 (参见上文‘盐摄入量的重要性’)

●多项针对非糖尿病慢性肾脏病(CKD)患者的随机临床试验(一些与安慰剂对照、一些则有阳性药物对照)已证实，使用RAS抑制剂[主要为血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)]进行抗高血压治疗对具有蛋白尿的非糖尿病CKD患者有益。对非糖尿病CKD患者，血管紧张素受体阻滞剂(ARB)可能具有与ACEI相似的肾保护作用，但相关支持性数据有限。其他支持ACEI对蛋白尿患者有优势获益的证据来自于meta分析。 (参见上文‘肾素-血管紧张素系统抑制剂对CKD进展的作用’)

●对这些研究和其他研究的事后分析结果显示，通过治疗减少蛋白尿与肾脏病进展减缓相关。 (参见上文‘蛋白尿对治疗的反应作为结局的预测因素’)

●当试图延缓非糖尿病慢性肾脏病(CKD)的疾病进展时，根据蛋白排泄量超过500-1000mg/d这一阈值可确定最有可能从肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂抗高血压治疗中获益的患者。与之相比，蛋白排泄量少于500mg/d的患者使用RAS抑制剂似乎并无优势获益。 (参见上文‘在非蛋白尿CKD患者中缺乏获益’)

●评估目标血压对慢性肾脏病(CKD)进展影响的3项主要成人试验提示，较积极的血压控制带来的肾脏获益主要局限于蛋白排泄率较高的患者(图 2)。关于随机试验的meta分析结果支持这一结论。 (参见上文‘目标血压对CKD进展的影响’)

治疗

●对于有蛋白尿(定义为蛋白排泄量高于500-1000mg/d)的非糖尿病慢性肾脏病(CKD)患者，我们推荐采用肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂作为治疗高血压的一线方案(Grade 1A)。 (参见上文‘肾素-血管紧张素系统抑制剂对CKD进展的作用’)

对于无蛋白尿且无糖尿病的高血压CKD患者，如果存在水肿，我们建议采用利尿剂作为一线初始治疗方案(Grade 2C)。如果患者没有水肿，则建议采用RAS抑制剂作为一线治疗方案(Grade 2C)。 (参见“急性和慢性肾脏病中高血压的概述”，关于‘非蛋白尿性CKD患者的降压治疗顺序’一节)

●对于有蛋白尿的非糖尿病慢性肾脏病(CKD)患者，我们建议将蛋白尿目标值定为小于1000mg/d(Grade 2C)。对于最初合并肾病、无法达到这一蛋白尿目标值的患者，可尝试使蛋白尿最低程度的降低(即比基线值至少降低50%-60%)，且蛋白排泄量小于3.5g/d。 (参见上文‘蛋白尿控制目标’)

由于仅使用尿蛋白-肌酐比值来追踪蛋白排泄量有潜在的局限性，我们会在初始评估时收集24小时尿液测量尿蛋白和肌酐排泄量，然后将蛋白-肌酐比值与24小时蛋白排泄量进行比较。这样使得随后可应用随机尿蛋白-肌酐比值来更加准确地评估蛋白尿的程度。 (参见上文‘蛋白尿控制目标’)

●对于有蛋白尿的非糖尿病慢性肾脏病(CKD)患者，我们推荐的血压目标值为小于130/80mmHg，而不是更高的血压目标值(Grade 1B)。 (参见上文‘目标血压对CKD进展的影响’)

在无蛋白尿的非糖尿病CKD患者中，血压目标值与在其他患者中的血压目标值相近。 (参见“高血压治疗中目标血压应该是多少”，关于‘我们设定目标血压的方法’一节)

●对于大多数非糖尿病慢性肾脏病(CKD)患者，我们推荐不联合使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗(Grade 1B)。IgA肾病患者可能可使用这一联合治疗方案，相关内容将单独讨论。 (参见上文‘ACEI和ARB联合治疗’和“血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的主要副作用”，关于‘ACEI和ARB联合治疗’一节和“IgA肾病的治疗与预后”，关于‘联用ACE抑制剂和ARB’一节)

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